循環因子による糸球体硬化症発症機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390259
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 張田 豊 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (10451866)
• 研究分担者: 五十嵐 隆 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (70151256) [辞退] ; 服部 成介 北里大学, 薬学部, 教授 (50143508) ; 三浦 健一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70408483)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ネフローゼ症候群 / 巣状糸球体硬化症

研究実績の概要

(1)巣状糸球体硬化症および特発性ネフローゼ症候群における糸球体上皮細胞変化の解析
蛋白尿発症時の糸球体上皮細胞の形態変化を解析し、巣状糸球体硬化症による腎移植後早期に起こる変化としては糸球体上皮細胞スリット膜複合体が細胞膜から細胞内に取り込まれるという細胞内局在変化が最も早く認められることを明らかにした。この変化が蛋白尿の発症と直接関連する可能性が示唆された。
(2)糸球体上皮細胞スリット膜の細胞内局在の制御機構の解明
糸球体上皮細胞スリット膜蛋白質の細胞内での局在、特に細胞膜への輸送およびエンドサイトーシスの過程を制御するメカニズムを解析した。スリット膜蛋白質のNephrinの細胞膜輸送とその後の細胞内への取り込みは極めて早い時間単位で起こっていることを明らかにし、そのエクソサイトーシスにaPKC-PAR系が関与することを見いだした。
(3)巣状糸球体硬化症及び特発性ネフローゼ症候群患者血清における糸球体上皮細胞障害メカニズムの網羅的解析
ネフローゼ患者血中因子の解析を行い、巣状糸球体硬化症の原因として報告されたsuPARの上昇が病的な意義を持たないこと、すなわち病因として新たな因子の探索が必要であることを明らかにした。スリット膜複合体の変化を直接引き起こす血中因子の探索を試み、スリット膜複合体に結合する正常血清およびネフローゼ患者症候群血清中の因子の探索を試みた。その結果いくつかの新規の因子が特異的にスリット膜に結合することを見いだした。今後新規因子のネフローゼ症候群発症への関与を解析する予定である。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Proteomic identification of autoantibodies in sera from patients with ovarian cancer as possible diagnostic biomarkers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama K, Kojima S, Kodani Y, Yamaguchi N, Igarashi A, Kurose K, Kawase R, Takeshita T, Hattori S, Nagata K
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 35 ページ: 881-889
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rheb protein binds CAD (carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamoylase, and dihydroorotase) protein in a GTP- and effector domain-dependent manner and influences its cellular localization and carbamoyl-phosphate synthetase (CPSase) activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Akasu H, Shimono W, Matsu C, Fujiwara Y, Shibagaki Y, Heard JJ, Tamanoi F, Hattori S.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 ページ: 1096-1105
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.592402
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased glomerular filtration as the primary factor of elevated circulating suPAR levels in focal segmental glomerulosclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harita Y, Ishizuka K, Tanego A, Sugawara N, Chikamoto H, Akioka Y, Tsurumi H, Miura K, Gotoh Y, Tsujita M, Yamamoto T, Horike K, Takeda A, Oka A, Igarashi T, Hattori M.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol. 巻: 29 ページ: 1553-1560
  • DOI: 10.1007/s00467-014-2808-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] aPKCλ maintains the integrity of the glomerular slit diaphragm through trafficking of nephrin to the cell surface. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh D, Hirose T, Harita Y, Daimon C, Harada T, Kurihara H, Yamashita A, Ohno S.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 152 ページ: 115-128
  • DOI: 10.1093/jb/mvu022.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LMX1B mutation with residual transcriptional activity as a cause of isolated glomerulopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Isojima T, Harita Y, Furuyama M, Sugawara N, Ishizuka K, Horita S, Kajiho Y, Miura K, Igarashi T, Hattori M, Kitanaka S.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 29 ページ: 81-88
  • DOI: 10.1093/ndt/gft359.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial protein lost in neoplasm modulates platelet-derived growth factor-mediated adhesion and motility of mesangial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsurumi H, Harita Y, Kurihara H, Kosako H, Hayashi K, Matsunaga A, Kajiho Y, Kanda S, Miura K, Sekine T, Oka A, Ishizuka K, Horita S, Hattori M, Hattori S, Igarashi T.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 86 ページ: 548-557
  • DOI: 10.1038/ki.2014.85.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aralin, a type II ribosome-inactivating protein from Aralia elata, exhibits selective anticancer activity through the processed form of a 110-kDa high-density lipoprotein-binding protein: a promising anticancer drug. (2014)
  • 著者名/発表者名: Otsuka H, Gotoh Y, Komeno T, Ono T, Kawasaki Y, Iida N, Shibagaki Y, Hattori S, Tomatsu M, Akiyama H, Tashiro F.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 453 ページ: 117-123
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.09.067.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic identification of dihydrolipoamide dehydrogenase as a target of autoantibodies in patients with endometrial cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama K, Shibata R, Igarashi A, Kojima S, Kodani Y, Nagata K, Kurose K, Kawase R, Takeshita T, Hattori S.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 34 ページ: 5021-5027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel CD3-specific antibody induces immunosuppression via impaired phosphorylation of LAT and PLCγ1 following T-cell stimulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiheido H, Aoyama T, Takahashi H, Hanaoka K, Abe T, Nishida E, Chen C, Koga O, Hikida M, Shibagaki Y, Morita A, Nikawa T, Hattori S, Watanabe T, Shimizu J.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 44 ページ: 1770-1780
  • DOI: 10.1002/eji.201344146
  • 査読あり
• [雑誌論文] A proteomic approach for the elucidation of the specificity of ectodomain shedding. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirakabe K, Shibagaki Y, Yoshimura A, Koyasu S, Hattori S.
  • 雑誌名: J Proteomics. 巻: 98 ページ: 233-243
  • DOI: 10.1016/j.jprot.2014.01.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] 蛋白尿惹起液性因子 (2014)
  • 著者名/発表者名: 張田豊
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 76 ページ: 797-800
• [学会発表] Alteration of mesangial cell-cell junction in glomerulonephritis is associated with directional migration (2015)
  • 著者名/発表者名: Haruko Tsurumi, Yutaka Harita, Hidetake Kurihara, Kenichiro Miura, Motoshi Hattori, Akira Oka
  • 学会等名: Asian Pediatric Research Society
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-15 – 2015-04-17
• [学会発表] 蛋白尿の分子生理学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 張田豊
  • 学会等名: 近畿小児腎臓病研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-03-28 – 2015-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] CLINICAL AND GENETIC FEATURES OF NEIL-PATELLA-LIKE RENAL DISEASE (2014)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Harita, Tsuyoshi Isojima, Sachiko Kitanaka, Kenichiro Miura, Akira Ashida, Motoshi Hattori
  • 学会等名: ISN forefronts Boston
  • 発表場所: ボストン
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-14
• [学会発表] ネフローゼ症候群の遺伝子解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 張田豊
  • 学会等名: 第53回遺伝医学研究会
  • 発表場所: 新宿
  • 年月日: 2014-07-25 – 2014-07-25
  • 招待講演
• [学会発表] 蛋白尿の成因 (2014)
  • 著者名/発表者名: 張田豊
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] Nail-patella-like renal diseaseが疑われる、急速に末期腎不全へ進行した巣状分節性糸球体硬化症の姉弟例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菅原 典子, 張田 豊, 磯島 豪, 徐 東博, 浅野 達雄, 西山 慶, 宮井 貴之, 神田 祥一郎, 石塚 喜世伸, 末廣 真美子, 久野 正貴, 近本 裕子, 秋岡 祐子, 北中 幸子, 服部 元史
  • 学会等名: 日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] 後天性ネフローゼ症候群再発時におけるスリット膜構成分子の細胞内局在変化の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石塚 喜世伸, 張田 豊, 梶保 祐子, 鶴見 晴子, 浅野 達雄, 西山 慶, 菅原 典子, 久野 正貴, 近本 裕子, 秋岡 祐子, 山口 裕, 服部 元史
  • 学会等名: 日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] High Serum Soluble Urokinase Receptor (suPAR) Is NOT the Cause of Post-Transplant Recurrence of Focal Segmental Glomerulosclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Harita, Kiyonobu Ishizuka, Atsushi Tanego, Noriko Sugawara, Hiroko Chikamoto,Yuko Akioka, Haruko Tsurumi, Kenichiro Miura, Yoshimitsu Goto, Makoto Tsujita, Takayuki Yamamoto, Keiji Horike, Asami Takeda, Akira Oka, Takashi Igarashi, Motoshi Hattori M.D.
  • 学会等名: Pediatric Academic Societies/Asian Pediatric Research Society
  • 発表場所: バンクーバー
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-28