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2012 年度 実績報告書

網羅的ペルオキシソーム機能解析による神経・代謝性疾患の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 24390261
研究種目

基盤研究(B)

研究機関岐阜大学

研究代表者

下澤 伸行  岐阜大学, 生命科学総合研究支援センター, 教授 (00240797)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワードペルオキシソーム / 網羅的解析 / 脂肪酸代謝異常 / 発生異常 / 脱随 / iPS細胞 / モデル生物 / バイオインフォマティクス
研究概要

本研究では国内唯一のペルオキシソーム病診断システムをより高精度、より網羅的、そしてハイスループットに進化させることにより、脂質代謝産物を中心としたペルオキシソーム関連メタボローム解析とペルオキシソーム遺伝子の多型と発現を網羅的に解析できるペルオキシソーム機能解析システムの構築と、患者リソースおよびiPS細胞、さらに疾患モデル生物を用いてペルオキシソーム代謝機能を効率的かつハイスループットに解析することにより、新たなペルオキシソーム病の発見から病態解明、治療法の開発を目指している。今年度の成果として、
(1)LC/MS/MSを加えたペルオキシソーム病の網羅的診断システムでは平成24年の1年間にペルオキシソーム形成異常症4例、副腎白質ジストロフィー(ALD)では小児大脳型5例、成人大脳型1例、AMN 1例、アジソン病1例、女性保因者12例、発症前患者4例を遺伝子診断するとともに、ハノイ小児病院への診断支援として、7例のALD患者と1名の女性保因者を遺伝子診断した。さらに本邦初の患者を発見した2つのペルオキシソーム病では、遺伝子レベルで病因を明らかにして論文に報告した。
(2)ペルオキシソーム代謝異常症における発生異常の病態解明は以下の2つの方法で進めている。
(1)ペルオキシソーム形成異常症患者の線維芽細胞より複数のips細胞を樹立し、現在、神経系を含めた各組織への分化を進め、次年度への網羅的遺伝子発現レベルでの比較検討に繋げている。
(2)ゼブラフィッシュを用いて、ペルオキシソーム形成異常症の病因であるPEX遺伝子をモルフォリノやTALENによりノックアウトまたはノックダウンしてモデルフィッシュを作成する系を確率中で、その後、個体レベルでのペルオキシソーム代謝系の障害による発生異常の病態解明を進める。
脂肪酸代謝を含めたペルオキシソーム代謝と病態との関係は、未だ発展途上であり、次年度以降に向けて、単一遺伝子病である先天代謝異常症の解明を通して、生活習慣病や神経疾患も対象にした広い意味での代謝病におけるペルオキシソームの関わりを明らかにしていきたいと考えている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

LC/MS/MSによるペルオキシソーム代謝産物の解析法を確立し、GC/MSと併せてペルオキシソーム病診断システムを稼働し、本邦初の2疾患を論文報告している。定量PCRによるペルオキシソーム代謝関連遺伝子発現量の測定を可能にした。ペルオキシソーム形成異常症患者よりiPS細胞を樹立した。さらにゼブラフィッシュを用いてモルフォリノによるペルオキシソーム形成異常症モデルフィッシュ作成系を構築した。

今後の研究の推進方策

ペルオキシソーム病の診断については新たに確立したペルオキシソーム代謝機能の網羅的解析システムにより、さらに新たなペルオキシソーム病の探索、病態解明、治療法の開発を進める。患者iPS細胞およびモデルフィッシュを用いた病態解明についても、網羅的解析システムにより、発生過程における病態解明を進めていく。

次年度の研究費の使用計画

24年度は比較的低予算で疾患モデルフィッシュの解析系を確立したため、25年度への次年度使用額と当初の直接経費を用いて、診断システムの展開、モデルフィッシュの作成~表現型の解析、樹立した複数の患者ips細胞の組織への分化~網羅的解析システムを用いた検討を進めていく。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (4件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Tysndl Deficiency in Mice Interferes with the Peroxisomal Localization of PTS2 Enzymes, Causing Lipid Metabolic Abnormalities and Male Infertility.2013

    • 著者名/発表者名
      Mizuno Y, Shimozawa N, et al
    • 雑誌名

      PLoS Genet

      巻: (in press)

    • DOI

      doi:10.1371/journal.pgen.1003286.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Newly identified milder phenotype of peroxsome biogenesis disorder caused by mutated PEX3 gene.2013

    • 著者名/発表者名
      Iwasa M, Shimozawa N, et al
    • 雑誌名

      Brain Dev

      巻: (in press)

    • DOI

      doi:pii:S0387-7604(12)00275-6.10.1016/j.braindev.2012.10.017

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Contiguous ABCD1 DXS1357E deletion syndrome : Report of an autopsy case.2013

    • 著者名/発表者名
      Matsui S, Shimozawa N, et al
    • 雑誌名

      Neuropathology

      巻: (in press)

    • DOI

      10.1111/j.1440-1789.2012.01348.x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ベルオキシソーム病2013

    • 著者名/発表者名
      下澤伸行
    • 雑誌名

      小児科診療

      巻: 76 ページ: 35-43

  • [雑誌論文] 極長鎖脂肪酸の反復検査で診断し得たD-bifunctional protein欠損症の1例2013

    • 著者名/発表者名
      塩田睦記、下澤伸行、他
    • 雑誌名

      東京女子医科大学雑誌

      巻: 83 ページ: E103-106

  • [雑誌論文] Mild case of D'bifunctional protein deficiency associated with novel genemutations.2012

    • 著者名/発表者名
      Mizumoto H, Shimozawa N, et al
    • 雑誌名

      Pediatr Int

      巻: 54 ページ: 303-304

    • DOI

      doi:10.1111/j.1442-200X.2012.03562.x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Defective lipid remodeling of GPI anchors in peroxisomal disorders, Zell weger syndrome, and rhizomelic chondrodysplasia punctata.2012

    • 著者名/発表者名
      Kanzawa N, Shimozawa N, et al
    • 雑誌名

      J Lipid Res

      巻: 53 ページ: 653-663

    • DOI

      doi:10.1194/jlr.M021204

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ペルオキシソーム病2012

    • 著者名/発表者名
      下澤伸行
    • 雑誌名

      Brain Medical

      巻: 24 ページ: 261-270

  • [雑誌論文] 副腎白質ジストロフィーの診療アップデート2012

    • 著者名/発表者名
      下澤伸行
    • 雑誌名

      小児内科

      巻: 44 ページ: 1667-1672

  • [学会発表] 副腎白質ジストロフィー診療の現状と提案-診療ガイドラインの作成に向けて2012

    • 著者名/発表者名
      下澤伸行
    • 学会等名
      第54回日本先天代謝異常学会
    • 発表場所
      十六プラザ(岐阜市)(招待講演)
    • 年月日
      2012-11-17
  • [学会発表] ペルオキシソーム代謝異常症2012

    • 著者名/発表者名
      下澤伸行
    • 学会等名
      第42回小児神経学セミナー
    • 発表場所
      湘南国際村センター(葉山町)(招待講演)
    • 年月日
      2012-10-07
  • [学会発表] ペルオキシソーム代謝異常症 -ALDの克服を目指して-2012

    • 著者名/発表者名
      下澤伸行
    • 学会等名
      第10回東北先天代謝異常症治療研究会
    • 発表場所
      艮陸会館(仙台市)(招待講演)
    • 年月日
      2012-06-08
  • [学会発表] 副腎白質ジストロフィー 診断・治療のupdate2012

    • 著者名/発表者名
      下澤伸行
    • 学会等名
      第54回日本小児神経学会
    • 発表場所
      ロイトン札幌(札幌市)(招待講演)
    • 年月日
      2012-05-18
  • [図書] ペルオキシソーム病(副腎白質ジストロフィー)in最新ガイドライン準拠 小児科 診断・治療指針2012

    • 著者名/発表者名
      下澤伸行 (遠藤文夫 総編集)
    • 総ページ数
      3 (1132)
    • 出版者
      中山書店、東京
  • [備考]

    • URL

      http://www.gifu-u.ac.jp/~isrc/dgr/shimozawa-hp/

URL: 

公開日: 2014-07-16  

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