| 研究課題/領域番号 |
24390264
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
大薗 恵一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20270770)
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| 研究分担者 |
道上 敏美 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立母子保健総合医療センター(研究所), その他部局等, その他 (00301804)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 成長障害 / 骨系統疾患 / C型Na利尿ペプチド / 成長軟骨 / cGMP / 創薬 |
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| 研究実績の概要 |
XI型コラーゲンプロモーター/エンハンサーを用いて、変異型NPR2 cDNA(V883M)を軟骨特異的に発現するtransgenicマウスを作出した。組織学的な評価で、主として肥大化軟骨層の拡大を認めた。ATDC5細胞を分化誘導培地で培養後、10uMCNPの添加を行った所、cGMPの上昇を認めた。初代軟骨培養の培養条件を検討し、肥大化させることにほぼ成功した。前思春期の特発性低身長患者において、血清NT-proCNP濃度と年齢は逆相関を示した。NPR2の機能獲得型変異の２例目を同定した。本患者で見られた変異NPR2(A488P)は機能獲得型であることを証明し報告した(Miura K et al. Am J Med Genet A 2014)。本症例は205cmであり、他グループから報告された同疾患の症例は221cmであり、本症の成人身長は200cmを超える可能性が高い。また、 染色体転座によりCNPが過剰に発現している症例を見いだし報告した(Ko JM et al. Am J Med Genet A 2015)。Potter博士との共同研究により、V883M変異はguanylyl cyclase活性のVmaxを増加させること、不活化プロセスが障害されていることを見いだし報告した(Robinson JW et al Bone 2013)。さらに、In silicoでV883M変異の立体構造解析を行った。タンパク立体構造予測サーバーのI-TASSERを用いて、V883M変異による立体構造変化を可視化した。さらに、分子モデリングシミュレーションソフトウェアであるAutoDock Vinaと3次元ドッキングできるデータベースのZINCを用いて、約270万個の化合物のなかからV833部位とのaffinityが高い化合物をスクリーニングした。これらの中から酵素を活性化させる可能性のある化合物を10選び出した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 次年度使用額の使用計画 |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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