次世代シーケンサーを用いた小児急性骨髄性白血病の解析と分子標的療法の基盤整備

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390268
• 研究機関: 群馬県衛生環境研究所
• 研究代表者: 林 泰秀 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (30238133)
• 研究分担者: 市川 仁 独立行政法人国立がん研究センター, その他部局等, その他 (30201924) ; 大木 健太郎 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (50400966) ; 朴 明子 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (50450375) ; 外松 学 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (70251113)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 遺伝子 / ゲノム / マイクロアレイ / 癌 / 臨床

研究実績の概要

小児急性骨髄性白血病(AML) 400で、1) AML関連遺伝子のターゲットシーケンスの解析、2)小児AML 19例のエクソーム解析から抽出した遺伝子を380例のsecond cohortにおいて次世代シーケンサーを用いたターゲットリシーケンス解析を行った。
AML19例の次世代シークエンサーによる解析では、RAD21やSTAG2などのコーヒシン関連遺伝子やBCOR/BCORL1などの新規の原因遺伝子変異を同定し、小児AML192例で検討したところ、BCORとBCORL1の変異は合わせて約7％、cohesin complexを構成する遺伝子群（SMC1A,SMC3,RAD21,STAG）の変異を約10％に同定した。これらの変異はそれぞれ相互に排他的であり、各々がAML発症に寄与しているものと考えられた。
融合遺伝子の解析では、非ダウン症急性巨核芽球性白血病(non-DS-AMKL) 43例中CBFA2T3-GLIS2を12例(27.9%)、NUP98- JARID1Aを４例(9.3%)、OTT-MALを10例(23.6%)、MLL-AF9を２例(4.7%)、MLL-AF10を１例(2.3%)認め、OTT-MAL以外は予後不良であった。これらの症例におけるFLT3-ITD、KIT、RAS、WT1の各変異とMLL-PTDは比較的稀であり、これらのキメラ遺伝子を有する症例は１つのsubgroupと思われた。
AMLでNUP98-NSD1陽性例は予後不良であることを見出したが、今年度はこれらはEVI1とMEL1遺伝子が高発現であり、EVI1遺伝子高発現群はM7やMLL再構成群では有意に予後不良であり、MEL1高発現群は全体の中でも予後不良であることを見出した。これらによりAMLの病態解明と分子標的療法の基盤整備に貢献することができた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Gene alterations involving the CRLF2-JAK pathway and recurrent gene deletions in Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hanada I, Terui K, Ikeda F, Toki T, Kanezaki R, Sato T, Kamio T, Kudo K, Sasaki S, Takahashi Y, Hayashi Y, Inukai T, Kojima S, Koike K, Kosaka Y, Kobayashi M, Imaizumi M, Mitsui T, Hori H, Hara J, Horibe K, Nagai J, Goto H, Ito E.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 巻: 53 ページ: 902-910
  • DOI: 10.1002/gcc.22201
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of gained chromosomes in high-hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukaemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Imamura T, Manabe A, Hashii Y, Koh K, Sato A, Takahashi H, Hori H, Taki T, Inoue M, Hayashi Y, Horibe K, Tsuchida M, Kojima S, Oda M, Ohara A .
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 166 ページ: 295-298
  • DOI: 10.1111/bjh.12836
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute myeloid leukaemia with myelodysplastic features in children (2014)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita A, Miyachi H, Matsushita H, Yabe M, Taki T, Watanabe T, Saito AM, Tomizawa D, Taga T, Takahashi H, Matsuo H, Kodama K, Ohki K, Hayashi Y, Tawa A, Horibe K, Adachi S.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 167 ページ: 80-86
  • DOI: 10.1111/bjh.12993
  • 査読あり
• [雑誌論文] EVI1 overexpression is a poor prognostic factor in pediatric patients with mixed lineage leukemia-AF9 rearranged acute myeloid leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Kajihara M, Tomizawa D, Watanabe T, Saito AM, Fujimoto J, Horibe K, Kodama K, Tokumasu M, Itoh H, Nakayama H, Kinoshita A, Taga T, Tawa A, Taki T, Shiba N, Ohki K, Hayashi Y, Yamashita Y, Shimada A, Tanaka S, Adachi S.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 99 ページ: 225-227
  • DOI: 10.3324/haematol.2014.107128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcome of children with relapsed acute myeloid leukemia following initial therapy under the AML99 protocol. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Tabuchi K, Tawa A, Tsukimoto I, Tsuchida M, Morimoto A, Yabe H, Horibe K, Hanada R, Imaizumi M, Hayashi Y, Hamamoto K, Kobayashi R, Kudo K, Shimada A, Miyamura T, Moritake H, Tomizawa D, Taga T, Adachi S.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 100 ページ: 171-179
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1616-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations of the GATA2 and CEBPA genes in paediatric acute myeloid leukaemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Funato M, Ohki K, Park MJ, Mizushima Y, Adachi S, Kobayashi M, Kinoshita A, Sotomatsu M, Arakawa H, Tawa A, Horibe K, Tsukimoto I, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 164 ページ: 142-145
  • DOI: 10.1111/bjh.12559
  • 査読あり
• [雑誌論文] SETBP1 mutations in juvenile myelomonocytic leukaemia and myelodysplastic syndrome but not in paediatric acute myeloid leukaemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Ohki K, Park MJ, Sotomatsu M, Kudo K, Ito E, Sako M, Arakawa H, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 164 ページ: 156-159
  • DOI: 10.1111/bjh.12595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent CDC25C mutations drive malignant transformation in FPD/AML. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Toya T, Kawazu M, Ueno T, Tsukamoto A, Iizuka H, Nakagawa M, Nannya Y, Arai S, Harada H, Usuki K, Hayashi Y, Ito E, Kirito K, Nakajima H, Ichikawa M, Mano H, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 27 ページ: 4770
  • DOI: 10.1038/ncomms5770
  • 査読あり
• [学会発表] Whole Exome and Transcriptome Analyses in Pediatric T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Seki M, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Kato M, Hanada R, Miyano S, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J.
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
  • 年月日: 2014-12-08
• [学会発表] The Prognostic Impact of High MEL1 Gene Expression in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Ohki K, Hara Y, Yamato G, Park M, Ichikawa H, Kobayashi T, Tomizawa D, Sotomatsu M, Arakawa H, Horibe K, Taga T, Adachi S, Tawa A, Hayashi Y.
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] Poor Prognosis Associated with FAB Subtypes M4 and M5 in Japanese Pediatric Acute Myeloid Leukemia Patients with FLT3-ITD. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Shiba N, Ohki K, Park M, Shimada A, Tomizawa D, Moriya Saito M, Fujimoto J, Taki T, Kinoshita A, Taga T, Arakawa H, Tawa A, Horibe K, Adachi S, Hayashi Y.
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] Clinical Features of Patients with ASXL1 and ASXL2 Mutations in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. 56th ASH Annual Meeting and Exposition (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Ohki K, Park M, Hara Y, Tomizawa D, Sotomatsu M, Taga T, Adachi S, Tawa A, Horibe K, Arakawa H, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, U.S.A.
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] 小児AMLにおけるIKZF1欠失の頻度と予後解析 JPLSG AML-05(Frequency and prognosis of IKZF1 deletions in pediatric acute myeloid leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: 大木 健太郎, 朴 明子, 原 勇介, 柴 徳生, 外松 学, 富澤 大輔, 多賀 崇, 齋藤 明子, 藤本 純一郎, 多和 昭雄, 堀部 敬三, 足立 壮一, 林 泰秀.
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-11-29
• [学会発表] 小児急性骨髄性白血病における寛解導入療法後非寛解例の遺伝子解析による予後不良因子の同定(Poor prognostic factors identified by molecular analysis of pediatric acute myeloid leukemia patients with non-complete remission after induction therapy). (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 勇介, 大木 健太郎, 柴 徳生, 朴 明子, 富澤 大輔, 多賀 崇, 荒川 浩一, 足立 壮一, 多和 昭雄, 林 泰秀.
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-11-29
• [学会発表] 小児急性骨髄性白血病におけるASXL1、ASXL2遺伝子変異と臨床像(Clinical features of Patients with ASXL1 and ASXL2 mutations in pediatric acute myeloid leukemia). (2014)
  • 著者名/発表者名: 大和 玄季, 柴 徳生, 吉田 健一, 大木 健太郎, 朴 明子, 原 勇介, 外松 学, 多賀 崇, 富澤 大輔, 足立 壮一, 多和 昭雄, 堀部 敬三, 荒川 浩一, 小川 誠司, 林 泰秀.
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-11-29
• [学会発表] The prognostic impact of high EV1-related genes expression in pediatric acute myeloid leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Hara Y, Ohki K, Yamato G, Park M, Kobayashi T, Ichikawa H, Tomizawa D, Taki T, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Horibe H, Adachi S, Tawa A, Hayashi Y.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] CSF3R and CALR mutations and cytogenetic findings in pediatric myeloid malignancies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sano H, Ohki K, Park M, Shiba N, Hara Y, Sotomatsu M, Tomizawa D, Taga T, Kiyokawa N, Tawa A, Horibe K, Adachi A, Hayashi Y.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] 小児急性骨髄性白血病における分子生物学的背景を用いた新たな治療層別化への試み. (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴 徳生, 吉田 健一, 大木 健太郎, 金澤 崇, 足立 壮一, 多和 昭雄, 伊藤 悦朗, 荒川 浩一, 小川 誠司, 林 泰秀, JPLSG AML委員会
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-04-13
• [学会発表] 小児急性骨髄性白血病におけるGATA2変異の解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 勇介, 柴 徳生, 大木 健太郎, 朴 明子, 足立 壮一, 多賀 崇, 荒川 浩一, 多和 昭雄, 堀部 敬三, 林 泰秀.
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-04-12
• [学会発表] Recurrent CDC25C mutations drive malignant transformation in FPD/AML. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Toya T, Kawazu M, Ueno T, Tsukamoto A, Iizuka1 H, Nakagawa M, Nannya Y, Arai S, Ichikawa M, Harada H, Usuki K, Hayashi Y, Ito E, Kirito K, Nakajima H, Mano H, Kurokawa M.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, U.S.A.
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09