グルタミン酸伝達調節による難治性抑うつ状態の治療法開発に関する研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390280
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 西川 徹 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (00198441)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: グルタミン酸伝達 / NMDA受容体 / D-セリン / 難治性抑うつ状態 / NMDA受容体グリシン調節部位 / 内側前頭葉皮質 / アミノ酸分析 / In vivoダイアリシス

研究実績の概要

標準的な薬物療法に抵抗する難治性の抑うつ状態は、気分障害、脳器質性障害その他の精神疾患でしばしば認められ、患者の日常活動を著しく障害するだけでなく、自殺行動に結びつくことも多いことから、新しい治療法の開発が医学的・社会的急務となっている。本研究では、NMDA型グルタミン酸受容体遮断薬が、難治性抑うつ状態に対して即効的で持続する効果を発揮することや、抑うつ状態の動物モデルを改善することが報告されている点に注目し、 NMDA受容体機能を、本受容体の様々な調節部位やそれ以外の分子細胞システムを介して抑制することによって、難治性抑うつ状態を改善する、新規治療法を開発するための基礎的・臨床的研究を行う。
平成26年度は、新規治療法の標的となるNMDA受容体、および本受容体のアゴニストのGluや、コアゴニストのD-セリンの調節機構を明らかにする目的で、D-セリンの合成（serine racemase: SR）または取り込み・放出（Dsm-1）に関与するする遺伝子を操作したマウスの内側前頭葉皮質で、細胞外と組織中のGlu、D-セリン、ならびに関連するＤ・L型アミノ酸濃度の変化を調べた。SRを胎生期から欠損するマウスでは、組織中のD-セリンの著明な低下とL-セリンの軽度の上昇が見られ、in vivoダイアリシスで測定した細胞外のD-セリン濃度も著しく低下することが分かった。また、D-セリン前駆体のL-セリンやD-セリン分解産物のβ-hydroxypyruvateの負荷時にwild typeのマウスに見られる、組織中グルタミン酸濃度の上昇が、低下に変化することが示唆された。dsm-1遺伝子を前脳部選択的に欠損させたマウス（CaMKIIα発現細胞で欠失）では、細胞外液中Glu濃度の低下が観察された。以上の結果より、D-セリンとGluの代謝が密接に関係していることが示唆され、抑うつ状態におけるNMDA受容体機能亢進の病態を検討する有用な手がかりになると推察された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

NMDA受容体コアゴニストD-セリンの脳内濃度制御とNMDA 受容体機能の関係や、D-セリン代謝産物とD-セリン合成酵素との関係で新知見が得られ、新規治療法開発のための基礎研究進んでいるが、臨床研究におけるエントリーは、対象患者を単極性うつ病に限定していたため遅れていたことから、対象患者を拡大する措置を行った。

今後の研究の推進方策

遅れているイフェンプロディールを用いた臨床試験への患者エントリーを進める。このため、今年度平成26年度は、うつ病相のみを呈する患者だけでなく双極性障害患者の難治性うつ状態に投与できるように、倫理委員会に変更を申請し承認された。平成26年度中に初めてのエントリーがあり、今後も症例数を増やす予定である。基礎的研究では、NMDA受容体―D-セリンシステムについて、局在細胞・調節機構・病態・抗うつ効果に繋がる抑制法等の検討をさらに発展させる。

次年度使用額が生じた理由

実験条件の設定に困難な問題が発生し、その解決に時間を要したため、予定していた期間内に研究を完了できず、延長する必要が生じた。

次年度使用額の使用計画

消耗品　実験動物　300,000円、抗体その他300,000円、実験用試薬200,000円、謝金　200,000円

研究成果

• [雑誌論文] Neuronal serine racemase regulates extracellular D-serine levels in the adult mouse hippocampus (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata S, Umino A, Balu D, Coyle JT, Nishikawa T
  • 雑誌名: J Neural Transm 巻: 122 ページ: 1099-1103
  • DOI: 10.1007/s00702-015-1388-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association study of H2AFZ with schizophrenia in a Japanese case-control sample. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jitoku D, Yamamoto N, Iwayama Y, Toyota T, Miyagi M, Enokida T, Tasaka T, Umino M, Umino A, Uezato A, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Hashimoto T, Kanahara N, Kurumaji A, Yoshikawa T, Nishikawa T.
  • 雑誌名: J Neural Transm 巻: 印刷中 ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a developmentally-regulated and psychostimulant-inducible novel rat gene mrt3 in the neocortex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Muraoka S, Kajii Y, Umino A, Nishikawa T. Identification of a developmentally-regulated and psychostimulant-inducible novel rat gene mrt3 in the neocortex
  • 雑誌名: Eur Neuropsychopharmacol. 巻: 24 ページ: 1687-1697
  • DOI: 10.1016/j.euroneuro.2014.07.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Comparison of Pharmacotherapy of Inpatients with Major Depressive Disorders between Single Episode and Recurrent One. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurumaji A, Narushima K, Takeda M, Jitoku D, Kyono H, Hobo M, Mitsusada H, Nishida M, Atsuta H, Tamai S, Takagi S, Fujita M, Kawamata K, Okuzumi S, Hino K, Tsutsui K, Nishikawa T
  • 雑誌名: Clinical Neuropsychophramacology and Therapeutics 巻: 3 ページ: 5-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Developmentally Regulated PCP-Responsive Non-Coding RNA, prt6, in the Rat Thalamus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi H, Yamamoto N, Umino A, Nishikawa T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e97955
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0097955. eCollection 2014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Topographical distribution of fast and slow sleep spindles in medicated depressive patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Nakashima Y, Nishikawa T
  • 雑誌名: J Clin Neurophysiol 巻: 31 ページ: 402-408
  • DOI: 10.1097/WNP.0000000000000068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical course of the bipolar II disorder in a Japanese sample. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurumaji A, Narushima K, Ooshima K, Yukizane T, Takeda M, Nishikawa T
  • 雑誌名: J Affective Disorders 巻: 168 ページ: 363-366
  • DOI: 10.1016/j.jad.2014.07.023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral Dysesthesia Rating Scale: a tool for assessing psychosomatic symptoms in oral regions (2014)
  • 著者名/発表者名: 17.Uezato A, Toyofuku A, Umezaki Y, Watanabe M, Toriihara A, Tomita M, Yamamoto Na, Kurumaji A, Nishikawa T
  • 雑誌名: BMC Psychiatry 巻: 14 ページ: 1696
  • DOI: 10.1186/s12888-014-0359-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive factors for comorbid psychiatric disorders and their impact on vision-related quality of life in patients with high myopia (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoi T, Moriyama M, Hayashi K, Shimada N, Tomita M, Yamamoto N, Nishikawa T, Ohno-Matsui K
  • 雑誌名: Int Ophthalmol 巻: 34 ページ: 171-183
  • DOI: 10.1007/s10792-013-9805-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] グルタミン酸伝達を支える脳のビタミンB 関連D-セリン代謝 ―生理と病態― (2014)
  • 著者名/発表者名: 西川 徹
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 88 ページ: 508-514
  • 査読あり
• [雑誌論文] 哺乳類脳内における細胞外液中D-セリンの調節メカニズムと統合失調症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石渡 小百合、西川 徹
  • 雑誌名: Journal of the Society of Japanese Women Scientists 巻: 14 ページ: 10-15
• [雑誌論文] グルタミン酸仮説における治療抵抗性と今後の展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上里彰仁、山本直樹、西川 徹
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 巻: 17 ページ: 1625-1630
• [雑誌論文] D-セリンと統合失調症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西川 徹
  • 雑誌名: アミノ酸研究 巻: 8 ページ: 218-228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ketamine : Rapid acting antidepressant actions- basic and clinical puzzles (2014)
  • 著者名/発表者名: 西川 徹
  • 雑誌名: 日本生物学的精神医学会誌 巻: 25 ページ: 131-134
• [雑誌論文] 統合失調症のグルタミン酸仮説と診断の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上里彰仁、山本直樹、西川 徹
  • 雑誌名: 精神科治療学 巻: 30 ページ: 11-17
• [雑誌論文] パーキンソン病治療経過中に発症した幻覚妄想状態に対してdonepezilが著効した1症例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 治徳大介、佐藤友紀、西川徹、車地暁生
  • 雑誌名: 精神科 巻: 25 ページ: 363-368
  • 査読あり
• [雑誌論文] 精神疾患のゲノム解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 治徳大介、西川徹、吉川武男
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 40 ページ: 232-235
• [学会発表] 拡散テンソル画像解析による統合失調症の上小脳脚白質線維異常と症状との関係 (2015)
  • 著者名/発表者名: 板坂典郎、車地暁生、上里彰仁、治徳大介、甫母瑞枝、光定博生、竹内崇、 山本直樹、西川徹
  • 学会等名: 第10回統合失調症学会
  • 発表場所: 麹町、東京
  • 年月日: 2015-03-28 – 2015-03-28
• [学会発表] 薬理ゲノムからみた統合失調症病態ー包括的理解を目指してー (2015)
  • 著者名/発表者名: 西川徹
  • 学会等名: 第10回統合失調症学会
  • 発表場所: 麹町、東京
  • 年月日: 2015-03-27 – 2015-03-27
  • 招待講演
• [学会発表] 統合失調症の分子病態を探るー神経発達の視点からー (2015)
  • 著者名/発表者名: 西川徹
  • 学会等名: 第11回統合失調症研究会
  • 発表場所: 品川、東京
  • 年月日: 2015-02-14 – 2015-02-14
  • 招待講演
• [学会発表] 統合失調症のシナプス―グリア系障害の治療法開発を目指して (2015)
  • 著者名/発表者名: 西川徹、福井清、田中光一、有馬邦正、大森哲郎、岡崎光俊
  • 学会等名: 第6回公開シンポジウム 脳とこころの病気の克服をめざして～脳科学からのアプローチ～
  • 発表場所: 大手町、東京
  • 年月日: 2015-01-29 – 2015-01-29
  • 招待講演
• [学会発表] Dysregulation of the NMDA type glutamate receptor and schizophrenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T
  • 学会等名: Medical Research Institute 40th Anniversary 13th Surugadai International Symposium
  • 発表場所: お茶の水、東京
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] 脳科学から見た統合失調症研究の最先端 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西川徹、福井清、田中光一、有馬邦正、大森哲郎、岡崎光俊
  • 学会等名: 第24回地域精神保健講座
  • 発表場所: 錦糸町、東京
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-14
  • 招待講演
• [学会発表] 双極Ⅱ型障害入院患者の臨床経過に関する研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 車地暁生、成島健二、大島一成、行実知昭、武田充弘、西川徹
  • 学会等名: 第34回日本精神科診断学会
  • 発表場所: 松山、愛媛県
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-13
• [学会発表] 女性と精神疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西川徹
  • 学会等名: 第29回日本女性医学学会学術集会
  • 発表場所: 麹町、東京
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-01
  • 招待講演
• [学会発表] Neural mechanisms underlying psychiatric symptoms of dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease: Implications for rational pharmacotherapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T
  • 学会等名: 14th International College of Geriatric Psychoneuropharmacology (ICGP) & 19th Japan Congress of Neuropsychiatry, Joint Congress
  • 発表場所: 筑波、茨城県
  • 年月日: 2014-10-03 – 2014-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] 統合失調症関連遺伝子とクロマチン制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、西川徹
  • 学会等名: 第３６回日本生物学的精神医学会・第５７回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] 前脳部CaMKⅡ発現ニューロン特異的dsm-1欠損マウスの脳内アミノ酸濃度 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石渡小百合、海野麻未、西川徹
  • 学会等名: 第３６回日本生物学的精神医学会・第５７回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-01
• [学会発表] ラット脳における統合失調症様症状発現薬投与後遺伝子発現パターンの発達による変化とその分子機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 海野真一、山本直樹、荒木誠、竹林裕直、海野麻未、上里彰仁、車地暁生、西川徹
  • 学会等名: 第３６回日本生物学的精神医学会・第５７回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-01
• [学会発表] Splicing制御因子SRSF1遺伝子と統合失調症の関連解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野中美佐、山本直樹、治徳大介、岩山佳美、吉川武男、西川徹
  • 学会等名: 第３６回日本生物学的精神医学会・第５７回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-01
• [学会発表] H2AFZ遺伝子と統合失調症との遺伝子関連研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 治徳大介、山本直樹、岩山佳美、上里彰仁、吉川武男、車地暁生、西川徹
  • 学会等名: 第３６回日本生物学的精神医学会・第５７回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県
  • 年月日: 2014-09-30 – 2014-09-30
• [学会発表] HSPA1B遺伝子と統合失調症の関連解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 白石知也、山本直樹、治徳大介、岩山佳美、吉川武男、西川徹
  • 学会等名: 第３６回日本生物学的精神医学会・第５７回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県
  • 年月日: 2014-09-30 – 2014-09-30
• [学会発表] 統合失調症における拡散異方性度と平均拡散能を指標とした拡散テンソル画像解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 板坂典郎、車地暁生、上里彰仁、治徳大介、甫母瑞枝、光定博生、竹内 崇、山本 直樹、西川 徹
  • 学会等名: 第３６回日本生物学的精神医学会・第５７回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県
  • 年月日: 2014-09-30 – 2014-09-30
• [学会発表] パーキンソン病治療経過中に発症した幻覚妄想状態に対してdonepezilが著効した一症例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 治徳大介、佐藤友紀、山本直樹、車地暁生、西川徹
  • 学会等名: 第３６回日本生物学的精神医学会・第５７回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-09-29
• [学会発表] 統合失調症様症状発現薬に発達依存的に発言応答を示す細胞間基質遺伝子と統合失調症との関連解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小野恵子、山本直樹、治徳大介、岩山佳美、吉川武男、西川徹
  • 学会等名: 第３６回日本生物学的精神医学会・第５７回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-09-29
• [学会発表] 統合失調症様症状発現薬に発達依存的応答を示す遺伝子WDR3およびALG1と統合失調症との関連解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林桃子、山本 直樹、治徳 大介、岩山 佳美、吉川 武男、西川 徹
  • 学会等名: 第３６回日本生物学的精神医学会・第５７回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-09-29
• [学会発表] Possible implication of disturbed brain D-serine signaling in the pathophysiology of schizophrenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T.
  • 学会等名: The 2nd International Conference of D-Amino Acid Research
  • 発表場所: Utsunomiya, Tochigi
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] Glutamatergic and gabaergic regulation of the extracellular D-serine concentrations in the medial frontal cortex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata S, Umino A, Iwama H, Nishikawa T
  • 学会等名: The 2nd International Conference of D-Amino Acid Research
  • 発表場所: Utsunomiya, Tochigi
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-04
• [学会発表] Neuronal regulation of tissue and extracellular D-serine concentrations in the rat brain. (2014)
  • 著者名/発表者名: Umino A, Iwama H, Ishiwata S, Itasaka M, Nishikawa T
  • 学会等名: The 2nd International Conference of D-Amino Acid Research
  • 発表場所: Utsunomiya, Tochigi
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-03
• [学会発表] Genetic association and postmortem analyses of papst1, a D-serine modulator in schizophrenia and bipolar disorder (2014)
  • 著者名/発表者名: Uezato A, Shimazu D, Jitoku D, Iwayama Y, Toyota T, Yamada K, Yoshikawa T, Yamamoto N, Nishikawa T
  • 学会等名: The 2nd International Conference of D-Amino Acid Research
  • 発表場所: Utsunomiya, Tochigi
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-03
• [学会発表] 都市部における自殺関連行動患者の実態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹内崇、京野穂集、武田充弘、治徳大介、上里彰仁、甫母瑞枝、光定博生、日野恒平、寺澤佑哉、冨岡悠、山本直樹、車地暁生、西川徹
  • 学会等名: 第110回日本精神神経学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市、神奈川県
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-27
• [学会発表] Postnatal development of patterns of basal and schizophrenomimetic phencyclidine-induced gene expression in the rat neocortex (2014)
  • 著者名/発表者名: Umino M, Umino A, Yamamoto N, Nishikawa T
  • 学会等名: 29th CINP world congress of neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-06-24 – 2014-06-24
• [学会発表] Identification of developmentally regulated NMDA receptor antagonist phencyclidine-responsive transcripts in the rat brain. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Takebayashi H, Umino A, Nishikawa T
  • 学会等名: 29th CINP world congress of neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-06-24 – 2014-06-24
• [学会発表] Changes in extracellular contents of D-serine and D-serine-NMDA receptor-associated amino acids by selective suppression of serine racemase expression in forebrain glutamatergic neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata S, Umino A, Balu D, Coyle J.T, Nishikawa T
  • 学会等名: 29th CINP world congress of neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-06-23 – 2014-06-24
• [学会発表] Neuron-glia regulation of D-serine signaling : Implication in schizophrenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T.
  • 学会等名: Symposium “Neuron-glia interaction in schizophrenia: Focus on D-serine” 29th CINP world congress of neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-06-23 – 2014-06-23
  • 招待講演
• [学会発表] Association study of H2AFZ with schizophrenia in a Japanese case-control sample. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jitoku D, Yamamoto N, Iwayama Y, Umino M, Umino A, Uezato A, Kurumaji A, Yoshikawa T, Nishikawa T
  • 学会等名: 29th CINP world congress of neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-06-23 – 2014-06-23
• [学会発表] D-セリンと統合失調症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西川徹
  • 学会等名: 日本アミノ酸学会 第４回産官学連携シンポジウム －豊かな生活を支えるアミノ酸の科学―
  • 発表場所: 東京大学、東京
  • 年月日: 2014-06-16 – 2014-06-16
  • 招待講演
• [学会発表] 分子から見た統合失調症のメカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 西川徹
  • 学会等名: 山口大学医学部・特別専門講義 第６回神経科学特別講演会
  • 発表場所: 山口大学、宇部市、山口県
  • 年月日: 2014-04-08 – 2014-04-08
  • 招待講演
• [図書] 不安 「第2章 脳 神経系」 「緊急度・重症度からみた症状別看護過程 第2版」 井上智子・稲瀬直彦 編集 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西多昌規、西川 徹
  • 総ページ数: 1097ページ（388-402ページ）
  • 出版者: 医学書院