がんに対する重粒子線治療法高度化の為の基礎的・臨床的研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390288
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 中野 隆史 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20211427)
• 研究分担者: 鈴木 義行 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60334116) ; 大野 達也 群馬大学, 重粒子線医学推進機構, 教授 (10344061) ; 野田 真永 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (60396645) ; 加藤 弘之 群馬大学, 重粒子線医学推進機構, 助教 (30334121) ; 齋藤 淳一 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70572816) ; 田巻 倫明 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (20400749) ; 白井 克幸 群馬大学, 重粒子線医学推進機構, 助教 (10400748) ; 吉田 由香里 群馬大学, 重粒子線医学推進機構, 助教 (90431717)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 重粒子線 / 放射線治療 / 放射線生物学 / 粒子線治療 / 放射線腫瘍学

研究概要

１．非小細胞肺癌に対して、カルボプラチン（CBDCA）およびパクリタキセル（PTX）と炭素イオンビーム照射を併用することにより、殺細胞効果の相乗効果が起こった。CBDCAまたはPTXは、アポトーシスと炭素イオンビームによって誘発される老化を促進した。これらの結果は、炭素イオン治療とCBDCAとPTXの併用は、局所進行NSCLCの治療のために臨床的に有効であることを示唆している。
２．マウスモデルにおける炭素イオン療法と樹状細胞の静脈内投与を組み合わせた治療（Cイオン樹状細胞治療）で肺転移の抑制作用が起こるか検討した。結果は、静脈内および腫瘍内のDC投与は、C-イオン照射と組み合わせることで、C-イオン単独の照射や、DC単独治療に比べ大幅に肺転移抑制効果が見られた。DCのCD40とIL-12の発現量はC-イオン照射したNR -S1との共培養で大幅に増加したことから、これら結果はC-イオン照射はDCの成熟に寄与し、そのCイオン樹状細胞治療は、肺転移抑制を示すことが明らかとなった。
３．ヒト肺腺癌細胞A549株を用いて，癌細胞の遊走能におよぼす炭素線の影響について、遊走能を制御しているROCKとの関連を含め検討した。結果は、炭素線照射群(２Gy、８Gy)では、X線照射に比べ、遊走能が約4倍程度亢進した。Fアクチン染色では、炭素線照射群において細胞遊走時突起形成の出現率が有意に高く、また、ストレスファイバー形成に必要なリン酸化ミオシン軽鎖の発現が炭素線８Gy照射群で増加し、Y27632の併用により、その発現レベルは非照射群と同様のレベルにまで減少した。以上より、炭素線照射がRhoシグナル経路のROCKを介してA549肺腺癌細胞の細胞遊走能を増大させることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

重粒子線治療における照射効果を抗がん剤との併用効果や樹状細胞免疫療法との併用効果、さらにはがんの遊走能に及ぼす重粒子線照射の効果にわたり、解析できた。重粒子線治療における、LET依存的な殺細胞効果を明らかにでき、さらに重粒子線治療と免疫療法の併用療法の基礎的研究も順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

癌幹細胞の重粒子線照射効果について、検討し、さらに、重粒子線治療のロバストネスなど線量分布の再現性と正確性についての検討を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Prognosis was not deteriorated by multiple primary cancers in esophageal cancer patients treated by radiotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirai K, Tamaki Y, Kitamoto Y, Murata K, Satoh Y, Higuchi K, Ishikawa H, Nonaka T, Takahashi T, Nakano T.
  • 雑誌名: J Radiat Res, 巻: 54 ページ: 706-711
• [雑誌論文] Three-fraction CyberKnife radiotherapy for brain metastases in critical areas: referring to the risk evaluating radiation necrosis and the surrounding brain volumes circumscribed with a single dose equivalence of 14 Gy (V14). (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue HK, Seto K, Nozaki A, Torikai K, Suzuki Y, Saitoh J, Noda SE, Nakano T.
  • 雑誌名: J Radiat Res, 巻: 54 ページ: 727-735
• [雑誌論文] Usefulness of double dose contrast-enhanced magnetic resonance imaging for clear delineation of gross tumor volume in stereotactic radiotherapy treatment planning of metastatic brain tumors: a dose comparison study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Subedi KS, Takahashi T, Yamano T, Saitoh J, Nishimura K, Suzuki Y, Ohno T, Nakano T.
  • 雑誌名: J Radiat Res, 巻: 54 ページ: 135-139
• [雑誌論文] X irradiation changes dendritic spine morphology and density through reduction of cytoskeletal proteins in mature neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirai K, Mizui T, Suzuki Y, Okamoto M, Hanamura K, Yoshida Y, Hino M, Noda SE, Al-jahdari WS, Chakravarti A, Shirao T, Nakano T.
  • 雑誌名: Radiat Res, 巻: 179 ページ: 630-636
• [雑誌論文] Carbon-ion radiotherapy for marginal lymph node recurrences of cervical cancer after definitive radiotherapy: a case report. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamaki T, Ohno T, Kiyohara H, Noda SE, Ohkubo Y, Ando K, Wakatsuki M, Kato S, Kamada T, Nakano T.
  • 雑誌名: Radiat Oncol, 巻: 8 ページ: 79
• [雑誌論文] Comparison of hematological toxicities between innovator and generic cisplatin formulations in cervical cancer patients treated with concurrent chemoradiotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ohno T, Noda SE, Sato H, Tamaki T, Kiyohara H, Ando K, Nakano T.
  • 雑誌名: J Radiat Res 巻: 54 ページ: 474-478
• [雑誌論文] Inactivating mutations in SWI/SNF chromatin remodeling genes in human cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Nakano T, Yokota J, Kohno T.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol, 巻: 43 ページ: 849-855
• [雑誌論文] A synthetic lethality-based strategy to treat cancers harboring a genetic deficiency in the chromatin remodeling factor BRG1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Tominaga Y, Ito K, Ando O, Tsuta K, Mizukami T, Shimada Y, Isomura H, Komachi M, Furuta K, Watanabe S, Nakano T, Yokota J, Kohno T.
  • 雑誌名: Cancer Res, 巻: 73 ページ: 5508-5518
• [雑誌論文] Radiotherapy concurrently with weekly cisplatin, followed by adjuvant chemotherapy, for N2-3 nasopharyngeal cancer: a multicenter trial of the Forum for Nuclear Cooperation in Asia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno T, Thinh DH, Kato S, Devi CR, Tung NT, Thephamongkhol K, Calaguas MJ, Zhou J, Chansilpa Y, Supriana N, Erawati D, Banu PA, Koo CC, Kobayashi K, Nakano T, Tsujii H.
  • 雑誌名: J Radiat Res, 巻: 54 ページ: 467-473
• [雑誌論文] Radiotherapy plus concomitant adjuvant temozolomide for glioblastoma: Japanese mono-institutional results. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Suzuki Y, Sugawara K, Shirai K, Noda SE, Tamaki T, Nagaishi M, Yokoo H, Nakazato Y, Nakano T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e78943
• [雑誌論文] Interfractional change of high-risk CTV D90 during image-guided brachytherapy for uterine cervical cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo Y, Ohno T, Noda SE, Kubo N, Nakagawa A, Kawahara M, Abe T, Kiyohara H, Wakatsuki M, Nakano T.
  • 雑誌名: J Radiat Res, 巻: 54 ページ: 1138-1145
• [雑誌論文] Long-term follow-up results of a multi-institutional phase 2 study of concurrent chemoradiation therapy for locally advanced cervical cancer in east and southeast Asia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Ohno T, Thephamongkhol K, Chansilpa Y, Cao J, Xu X, Devi CR, Swee TT, Calaguas MJ, de Los Reyes RH, Cho CK, Dung TA, Supriana N, Erawati D, Mizuno H, Nakano T, Tsujii H.
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys, 巻: 87 ページ: 100-105
• [雑誌論文] Three-dimensional and multienergy gamma-ray simultaneous imaging by using a Si/CdTe Compton camera. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Yamaguchi M, Odaka H, Shimada H, Yoshida Y, Torikai K, Satoh T, Arakawa K, Kawachi N, Watanabe S, Takeda S, Ishikawa SN, Aono H, Watanabe S, Takahashi T, Nakano T.
  • 雑誌名: Radiology 巻: 267 ページ: 941-947
• [雑誌論文] Granulocyte-colony stimulating factor-producing cervical cancers treated with carbon-ion irradiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo Y, Kato S, Kiyohara H, Suzuki Y, Nakano T, Kamada T.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res, 巻: 39 ページ: 1111-1115
• [雑誌論文] Changes in bone mineral density in uterine cervical cancer patients after radiation therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okonogi N, Saitoh J, Suzuki Y, Noda SE, Ohno T, Oike T, Ohkubo Y, Ando K, Sato H, Nakano T.
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys, 巻: 87 ページ: 968-974
• [雑誌論文] Sunaga N. Phase II study of oral S-1 and cisplatin with concurrent radiotherapy for locally advanced non-small-cell lung cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaira K, Tomizawa Y, Yoshino R, Yoshii A, Matsuura M, Iwasaki Y, Koga Y, Ono A, Nishioka M, Kamide Y, Hisada T, Ishizuka T, Shirai K, Ebara T, Saitoh J, Nakano T,
  • 雑誌名: Lung Cancer, 巻: 82 ページ: 449-454
• [雑誌論文] Technical approach to individualized respiratory-gated carbon-ion therapy for mobile organs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tashiro M, Ishii T, Koya J, Okada R, Kurosawa Y, Arai K, Abe S, Ohashi Y, Shimada H, Yusa K, Kanai T, Yamada S, Kawamura H, Ebara T, Ohno T, Nakano T.
  • 雑誌名: Radiol Phys Technol, 巻: 6 ページ: 356-366
• [学会発表] 放射線感受性におよぼすDNA二本鎖切断修復のLET依存的な効果
  • 著者名/発表者名: 高橋昭久, 吉田由香里, 古澤佳也, 大野達也, 中野隆史.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] 非小細胞肺癌に対する炭素線照射とカルボプラチン、パクリタキセル併用の基礎的検討.
  • 著者名/発表者名: 久保亘輝、野田真永、高橋昭久、村田和俊、武者篤、永島潤、吉田由香里、大野達也、高橋健夫、中野隆史.
  • 学会等名: 第51回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] 殺細胞効果におよぼすDNA二本鎖切断修復のLET依存性.
  • 著者名/発表者名: 高橋昭久, 久保誠, 馬洪玉, 中川彰子, 吉田由香里, 磯野真由, 古澤佳也, 小林泰彦, 舟山知夫, 金井達明, 大野達也, 中野隆史
  • 学会等名: 第51回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
  • 発表場所: 仙台市
• [学会発表] LET依存的な標的増感候補としてのNHEJ修復およびHR修復
  • 著者名/発表者名: 久保 誠、高橋昭久、馬 洪玉、中川彰子、吉田由香里、磯野真由、古澤佳也、小林泰彦、舟山知夫、金井達明、大野達也、中野隆史
  • 学会等名: 第1９回癌治療増感研究会
  • 発表場所: 高知市
• [学会発表] ヒト肺がん細胞の炭素線治療における標的増感候補としてのNHEJ修復および細胞周期調節
  • 著者名/発表者名: 馬洪玉、高橋昭久、久保誠、中川彰子、吉田由香里、磯野真由、金井達明、大野達也、中野隆史
  • 学会等名: 第1９回癌治療増感研究会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] Combination effect of carbon-ion beams and DNA repair inhibitor and/or cell cycle regulation inhibitor on cell killing in lung cancer cells.
  • 著者名/発表者名: Ma H, Takahashi A, Kubo M, Nakagawa A, Yoshida Y, Kanai T, Ohno T, Nakano T.
  • 学会等名: PTCOG52
  • 発表場所: Essen, Germany,
• [学会発表] LET-dependent biological effect of DNA double-strand break repair on radiosensitivity.
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Kubo M, Ma H, Nakagawa A, Yoshida Y, Kanai T, Ohno T, Funarama T, Kobayashi Y, Furusawa Y, Nakano T.
  • 学会等名: PTCOG52
  • 発表場所: Essen, Germany,
• [学会発表] LET-dependent biological effect of DNA DSB repair on cell killing.
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Kubo M, Ma H, Nakagawa A, Yoshida Y, Funarama T, Kobayashi Y, Furusawa Y, Nakano T.
  • 学会等名: Ion Therapy and Space Radiation Symposium 2013 (HITSRS2013)
  • 発表場所: 千葉県
• [学会発表] 局所進行子宮頸癌においてCT画像誘導・組織内刺入針併用腔内照射は組織内照射の代替手法となりうるか？
  • 著者名/発表者名: 尾池貴洋, 大野達也, 野田真永, 清原浩樹, 安藤謙, 渋谷圭, 田巻倫明, 高草木陽介, 佐藤浩央, 中野隆史.
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第26回学術大会
  • 発表場所: 青森市
• [学会発表] Can combined intracavitary/interstitial approach be an alternative to interstitial brachytherapy with the MUPIT in CT-guided adaptive brachytherapy for bulky and/or irregularly shaped gynecological tumors? - A dosimetric study
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ohno T, Noda S-E, Kiyohara H, Ando K, Shibuya K, Tamaki T, Takakusagi Y, Sato H, Nakano T.
  • 学会等名: ASTRO’s 55th Annual Meeting.
  • 発表場所: ジョージア州 米国
• [学会発表] Histon acetyltransferase p300の低分子選択的阻害剤C646はがん細胞において照射後に誘導されるmitotic catastropheを増強することで放射線増感効果を示す.
  • 著者名/発表者名: 尾池貴洋, 小町麻由美, 荻原秀明, 鳥飼幸太, 久保亘輝, 中野隆史, 河野隆志.
  • 学会等名: 第42回放射線による制癌シンポジウム・第51回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
  • 発表場所: 仙台市
• [学会発表] C646, a selective small molecule inhibitor of p300, radiosensitizes cancer cells through enhancement of mitotic catastrophe
  • 著者名/発表者名: Oike T, Komachi M, Ogiwara H, Nakano T, Yokota J, Kohno T.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting.
  • 発表場所: ワシントンD.C. 米国
• [図書] Frontiers in Radiation Oncology, (2013)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Nakano T, Kohno T.
  • 総ページ数: 3-12
  • 出版者: Histone Acetyltransferases (HATs) Involved in Non-Homologous End Joining as a Target for Radiosensitization.