生体内機能的T細胞の運命決定因子の解明とそのT細胞レセプター改変細胞療法への応用

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390300
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 池田 裕明 三重大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (40374673)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: T細胞 / マルチファンクション性 / 生存性 / 免疫記憶 / T細胞輸注療法 / 遺伝子治療 / 癌

研究概要

1.平成24年度にはヒト及びマウスのT細胞において、インテグリン分子からの刺激、及び共通ガンマ鎖サイトカイン、特にIL-2,IL-21からの刺激がT細胞のBcl-2,CD122の発現を上昇させ、活性化カスパーゼ3の発現を抑え、細胞の生存性を向上させるとともに、CD127^<high>KLRG1^<low>のメモリープレカーサー細胞の生成を向上させることを見出した。さらにこれらの現象がT細胞のマルチファンクション性の獲得と相関することを見出した(第16回日本がん免疫学会招待講演、日本癌学会・日本がん免疫学会主催Lloyd J Old Memorial Symposium招待講演他)。
2.腫瘍特異的TCR遺伝子導入T細胞の開発を進め、MAGE-A4特異的TCR、NY-ESO-1特異的TCR、WT-1特異的TCRをレトロウイルスベクターにより効率良く発現するT細胞を作製し(Neuro. Oncol.2013、第18回日本遺伝子治療学会招待講演他)、これらを用いた遺伝子治療臨床試験を開始し、一部は終了した。これらの臨床試験検体は、本課題の命題である、T細胞の運命と質の評価とそのがん治療への応用を解析する貴重な試料となる。同時にTCR遺伝子導入T細胞輸注療法のマウスモデルを開発し(第18回日本遺伝子治療学会、第16回日本がん免疫学会他)、T細胞の生体内生存性や抗腫瘍効果に関わる質の評価系を確立した。
3.腫瘍特異的レセプター遺伝子をより効率良く発現する新規レトロウイルスベクターを開発した(Mol. Ther.Nucleic Acids.2012他)。
4ファージディスプレイライブラリーを用いた新規腫瘍特異的抗体のスクリーニング系を確立した。本系を用いてscFv抗体遺伝子を用いたキメラ抗原受容体(CAR)による抗原レセプター改変T細胞を開発作製することが可能になった。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

T細胞の生体内運命の決定因子の解析が1頂調に進んでいる。特筆すべきは、TCR改変T細胞輸注療法の臨床開発、TCR改変T細胞輸注療法のマウスモデル系、ファージディスプレイライブラリーを用いた新規腫瘍特異的抗体のスクリーニングが当初予定を上回るスピードで達成され、これらの成果を用いた研究を前倒しで行うことが可能になった。

今後の研究の推進方策

TCR改変T細胞輸注療法の臨床開発、TCR改変T細胞輸注療法のマウスモデル系、ファージディスプレイライブラリーを用いた新規腫瘍特異的抗体のスクリーニングが当初予定を上回るスピードで達成されているので、これらの成果を用いた研究を特に推進する。

研究成果

• [雑誌論文] Adoptive transfer of genetically modified Wilms' tumor 1-specific T celis in a novel nalignant skull base meningioma model. (2013)
  • 著者名/発表者名: I warn i K., Natsume A., Ohno M., Ikeda H., Mineno J., Nukaya I., Okamoto S., Fujiwara H., Yasukawa M., Shiku H., Wakabayashi T.
  • 雑誌名: Neuro. Oncol. 巻: (Epub ahead of print)
  • DOI: 10.1093/neuonc/no t007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Limited expression of cancer-testis antigen in renal eell carcinoma patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Soga N, Hori Y, Yamakado K, Ikeda H, Imai N, Kageyama S, Nakase K, Yuta A, Hayashi N, Shiku H, S
  • 雑誌名: Mol. Clin. Oncol. 巻: 1 ページ: 326-330
  • DOI: 10.3892/mco.2012.40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular Tumor-Associated Antigens Represent Effective Targets for Passive Immunotherapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Noguchi T. , Kato T. , WangL., Maeda Y., Ikeda H., Sato E., Knuth A., Gnjatic S., Ritter G., Sakaguchi S., OldLJ., Shiku H., Nishikawa H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 72 ページ: 1672-1682
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3072.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Promising Vector for TCR Gene Therapy : Differential Effect of siRNA, 2A Peptide, and Disulfide Bond on the Introduced TCR Expression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Amaishi Y, Goto Y, Ikeda H, Fuj iwara H, Kuzushima K, Yasukawa M, Shiku H, Mineno J
  • 雑誌名: Mol. Ther. Nucleic Acids. 巻: 1 ページ: e63
  • DOI: 10.1038/mtna.2012.52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene-modified lymphocytes : from caution to promise for effective cancer immunotherapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H
  • 雑誌名: Immunotherapy 巻: 4 ページ: 241-244
  • DOI: 10.2217/imt.12.1.
  • 査読あり
• [学会発表] ANTIGEN RECEPTOR GENE-MODIFIED LYMPHOCYTES : HARNESSING T CELLS FOR EFFECTIVE CANCER TREATMENT WITH NOVEL VECTORS AND MANIPULATIONS (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Kageyama S, Imai N, Miyahara Y, Ishihara M, Kawamura A, Yamane M, Tomura D, Okamoto S, Nukaya I, Mineno J, Takesako K Katayama N, Shiku H.
  • 学会等名: Ninth AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference
  • 発表場所: Maui, HI, USA
  • 年月日: 2013-02-24
• [学会発表] Evaluation of vector construction of TCR gene therapy for cancer utilizing a novel mouse model. (2012)
  • 著者名/発表者名: Imai N, Kawamura A, Yamane M, Wang L, Shirakura K, Shi rakura K, Amaike C, Goto Y, Okamoto S, Mineno J, Takesako K Ikeda H, Shiku H.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-12-06
• [学会発表] T Cell Receptor Gene-Modified Lymphocytes : A Translat ional Bridge to Effective Cancer Immunotherapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H.
  • 学会等名: 日本癌学会・日本がん免疫学会主催 Lloyd J 01d Memorial Symposium 「がん免疫研究の新しい挑戦 - 01d先生の軌跡を継承しつつ-」
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 2012-09-22
• [学会発表] CHP-MAGEA4ワクチンにより誘導される抗体エピトープと抗原拡散の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 堀早穂子、宮原慶裕、影山慎一、池一田裕明、藤田知信、河上裕、上田修吾、宮本正樹、土川貴裕、平野聡、川上和孝、五島直樹、珠玖洋
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] In vivo persistence of adoptively transferred TCR gene-transduced lymphocytes in patients wi th esophageal cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, Iked a H, Miyahara Y, Imai N, Ishihara M, Saito K, Katayama N, Ueda S, Tomura D, Nukaya I, Mineno J, Takesako K, Shiku H.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] がんワクチンがTh1/Th2 Tregのバランスに与える影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 安孫子剛大、土川貴裕、宮本正樹、京極典憲、池田裕明、影山愼一、珠玖洋、平野聡
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] 遺伝子改変T細胞の臨床応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、影山慎一、宮原慶裕、今井奈緒子、石原幹也、岡本幸子、糠谷育衛、峰野純一、竹迫一任、珠玖洋
  • 学会等名: 第16回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 2012-07-28
• [学会発表] T細胞レセプター遺伝子導入リンパ球輸注療法のマウスモデルによる解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今井奈緒子、河村あゆみ、山根真妃子、王立楠、後藤優美、岡本幸子、峰野純一、竹迫一任、池田裕明、珠玖洋
  • 学会等名: 第16回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-07-26
• [学会発表] Clinical application of gene-modified lymphocytes for cancer immunotherapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Kageyama S, Imai N, Miyahara Y, Ishihara M, Kawamura A, Yamane M, Tomura D, Okamoto S, Nukaya I, Mineno J, Takesako K, Katayama N, Shiku H.
  • 学会等名: 第18回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 熊本(招待講演)
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] Evaluation of "siTCR" vectors using novel mouse model of T cell receptor gene therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Imai N, Kawamura A Yamane M, Wang L, Shirakura K, Shirakura K, Amaike C, Goto Y, Okamoto S, Mineno J, Takesako K Ikeda H, Shiku H.
  • 学会等名: 第18回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] CHP-MAGE-A4がんワクチン療法におけるIgGサブクラスおよびIgE抗体反応の重要性についての検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 京極典憲、土川貴裕、宮本正樹、安孫子剛大、黒田晶、真木健裕、山村喜之、田中公貴、市之川正臣、平野聡、池田_裕明、影山愼一、珠玖洋、近藤哲
  • 学会等名: 第112回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2012-04-12
• [図書] カラー版 内科学 : 6章 内科疾患と腫瘍学、遺伝子治療・免疫療法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、珠玖洋
  • 総ページ数: 304-308
  • 出版者: 西村書店
• [図書] 日本臨床 特集 固形がんの免疫・抗体療法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、珠玖洋
  • 総ページ数: 2043-2049
  • 出版者: 日本臨床社
• [備考]
  • URL: http://www.shikuken.jp/