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2013 年度 実績報告書

腹腔内化学療法におけるナノ粒子化抗癌剤の播種巣内浸透性を規定する諸因子の解明

研究課題

研究課題/領域番号 24390310
研究機関東京大学

研究代表者

石神 浩徳  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80372382)

研究分担者 北山 丈二  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (20251308)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード腹膜播種 / drug delivery / 線維化 / 間葉性幹細胞
研究概要

1.ヒト胃がん細胞MKN45をヌードマウスに移植し薬剤を腹腔内投与し、播種を定量する実験系で薬剤の効果を判定した。ナノミセル化パクリタキセル(NK105)はパクリタキセルよりも強い抗腫瘍効果を発揮した。また蛍光標識したパクリタキセル投与後の播種巣内での分布を蛍光顕微鏡で観察すると、辺縁部に集積し、その部位に存在する微小血管の障害を示す組織像が得られた。また、低酸素領域を検出するピモニダゾー染色でパクリタキセルの集積した辺縁部の周辺が強く染色された。この事実から、パクリタキセル腹腔内投与の抗腫瘍効果に血管新生阻害が関与している可能性が示唆された。
2.胃癌患者の腹水、腹腔洗浄液を回収し、細胞を白血球マーカーCD45,癌細胞に特異的なマーカーCD326に対するモノクローナル抗体で染色し、FACSを用いて、その個数を算定し、腹腔内遊離癌細胞の相対的頻度をCD326(+) 細胞/ CD45(+) 細胞の比率(tumor cell/leukocyte ratio:TLR)にて測定する方法をより多数の検体で施行した。
3.胃癌患者の腹水、腹腔洗浄液中の細胞中のCD14(+)細胞は、末梢血中のCD14(+)monocyteと比べ明らかに大型で、Arginase, CD206,CD163などのM2 macrophageの抗原に加えて、collagen1を強く発現していた1~2週間の培養で繊維芽細胞状に形態変化し、vimentin, alpha-SMAなどの間葉系マーカーを発現するようになった。また、この細胞は免疫抑制能を有する事も判明した。In vivoでこの細胞をヒト胃がん細胞MKN45と一緒にマウス腹腔内の接種したところ、腹膜播種の成立を増強し、組織観察の結果、本細胞が間質に分布し、コラーゲン線維を産生していると考えられた。さらに、本細胞を抑制する試薬、Dasatinibを投与すると、播種は有意に抑制され、dasatinib投与群における播種結節内の線維性間質成分は明らかに減少していることが判明した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

In vivoにおける薬剤効果に関するデータはほぼ予定通りえることができ、ナノ製剤の腹腔内投与の臨床的有用性を確認することができた。その過程で、ヒト腹腔内間葉系細胞の働きについての新たな知見が得られ、これをターゲットとした新たな播種治療の可能性が浮かび上がってきた。

今後の研究の推進方策

1.本結果に基づき、胃癌腹膜播種症例に対するNK105腹腔内投与の臨床応用に進みたいと考える。NK105は現在、再発乳癌に対する保険申請過程にあると聞いているが、可能ならば先進医療制度による臨床試験の実施を検討する。
2.ヒト腹腔内間葉系細胞の特性について、生理学的、免疫学的手法を用いてより深く検討し、腹膜播種におけるこの細胞の真の役割を特定する。さらに、本細胞をターゲットとした新たな播種治療の可能性を模索する。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Intraperitoneal administration of cisplatin via an in situ cross-linkable hyaluronic acid-based hydrogel for peritoneal dissemination of gastric cancer.2014

    • 著者名/発表者名
      Emoto S, Yamaguchi H, Kamei T, Ishigami H, Suhara T, Suzuki Y, Ito T, Kitayama J, Watanabe T.
    • 雑誌名

      Surg Today.

      巻: 44(5) ページ: 919-26

    • DOI

      10.1007/s00595-013-0674-6

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] CD90(+)CD45(-) intraperitoneal mesothelial-like cells inhibit T cell activation by production of arginase I.2014

    • 著者名/発表者名
      Kitayama J, Emoto S, Yamaguchi H, Ishigami H, Yamashita H, Seto Y, Matsuzaki K, Watanabe T.
    • 雑誌名

      Cell Immunol.

      巻: 288(1-2) ページ: 8-14

    • DOI

      10.1016/j.cellimm.2014.01.008

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Intraperitoneal paclitaxel induces regression of peritoneal metastasis partly by destruction of peripheral microvessels.2014

    • 著者名/発表者名
      Kitayama J, Emoto S, Yamaguchi H, Ishigami H, Watanabe T.
    • 雑誌名

      Cancer Chemother Pharmacol.

      巻: 73(3) ページ: 605-12

    • DOI

      10.1007/s00280-014-2393-0

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] CD90+ mesothelial-like cells in peritoneal fluid promote peritoneal metastasis by forming a tumor permissive microenvironment.2014

    • 著者名/発表者名
      Kitayama J
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 21;9(1) ページ: e86516

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0086516.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Multidisciplinary treatment strategy for gastric cancer with peritoneal metastasis2013

    • 著者名/発表者名
      Ishigami H
    • 雑誌名

      Gan To Kagaku Ryoho.

      巻: 40(10) ページ: 1269-73

  • [学会発表] 胃がん治療の最前線 胃がんの集学的治療 腹膜播種陽性胃がんに対する集学的治療2013

    • 著者名/発表者名
      石神浩徳
    • 学会等名
      第51回日本癌治療学会総会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20131024-20131026
  • [学会発表] 消化器癌腹膜播種の病態解明と新治療戦略 胃癌腹膜播種に対する新規集学的治療戦略2013

    • 著者名/発表者名
      石神浩徳
    • 学会等名
      第21回日本消化器病関連学会週間
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20131009-20131012
  • [学会発表] ナノミセル化パクリタキセルの腹腔内投与の腹膜播種への抗腫瘍効果と薬物動態(Antitumor effect and pharmacokinetics of intraperitoneal nanomicellar paditaxel for peritoneal metastasis)2013

    • 著者名/発表者名
      江本成伸
    • 学会等名
      第72回日本癌学会総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20131003-20131005
  • [学会発表] ドラッグデリバリーシステム、その他 消化器がん腹膜播種に対する経静脈・腹腔内ルートを併用したbidirectional Chemotherapyの有用性(Drug delivery system, others Bidirectional chemotherapy using intraperitoneal approach for peritoneal dissemination of gastrointestinal cancer)2013

    • 著者名/発表者名
      北山丈二
    • 学会等名
      第72回日本癌学会総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20131003-20131005
  • [学会発表] 腹腔内化学療法の理論的根拠とこれに基づいた新規薬剤の開発2013

    • 著者名/発表者名
      山口博紀
    • 学会等名
      第67回日本消化器外科学会
    • 発表場所
      宮崎
    • 年月日
      20130717-20130719
  • [学会発表] Multidisciplinary treatment strategy for gastric cancer with peritoneal metastasis2013

    • 著者名/発表者名
      Ishigami H
    • 学会等名
      10th International Gastric Cancer Congress
    • 発表場所
      Verona, Italy
    • 年月日
      20130619-20130622

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公開日: 2015-05-28  

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