抗血管新生治療中における癌微小環境変化の解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390312
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 今野 弘之 浜松医科大学, 医学部, 教授 (00138033)
• 研究分担者: 神谷 欣志 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (20324361) ; 太田 学 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (40397394) ; 菊池 寛利 浜松医科大学, 医学部, 助教 (70397389) ; 宮崎 真一郎 浜松医科大学, 医学部附属病院, 医員 (30571575)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌微小環境 / 抗血管新生治療 / 癌幹細胞 / 低酸素 / 分子標的治療

研究実績の概要

血管新生促進因子VEGF に対する中和抗体bevacizumab (Avastin)が大腸癌に使用されているが、耐性機構や同治療中における癌の悪性形質獲得が示唆されている。本研究では、抗VEGF抗体治療中における癌微小環境の変化が大腸癌の進展に与える影響を解析した。
ヒト大腸癌固形腫瘍TK4をヌードマウスの盲腸壁に同所移植し、抗VEGF中和抗体治療を行ったところ、腫瘍の核分裂像は治療中期（14日）に減少したが、治療後期（35日）では差を認めなかった。一方、アポトーシスは治療中期では差がなく、治療後期に減少した。治療後期に腫瘍を採取しマイクロアレイ解析したところ、低酸素で誘導される遺伝子群が有意に発現上昇しており、最も発現が上昇した遺伝子として、HIF-1の標的遺伝子であるstanniocalcin 2 (STC2) が抽出された。大腸癌細胞株の検討では、低酸素培養によってSTC2発現が上昇し、STC2-knockdownによって低酸素下における細胞増殖および遊走が抑制された。TK4をマウスの皮下に移植し、治療開始後28，56，81日目に腫瘍を採取し同大に整え、異なるマウスの盲腸壁に累代移植し、二次移植の56日後に腫瘍量を評価した。抗VEGF抗体治療を受けた皮下腫瘍は、累代移植後のマウス盲腸壁における発育が有意に亢進していた。肝切除術前に化学療法が施行された、大腸癌肝転移14例（ベバシズマブ投与:4、非投与:10）におけるSTC2発現を評価したところ、ベバシズマブ投与群で有意にnecrotic areaが大きく、同周囲でSTC2発現が亢進していた。
以上より、長期の抗VEGF抗体治療によって腫瘍内低酸素が惹起され、STC2の発現が上昇し、癌細胞の増殖能や遊走能が亢進することが、大腸癌の悪性化や治療抵抗性、治療中断後における腫瘍の急速増大などの一因である可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Three-dimensional fusion images combining CT gastrography and CT angiography for early gastric cancer: pilot experiences of preoperative simulation prior to totally laparoscopic gastrectomy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki S, Kikuchi H, Hiramatsu Y, Ozaki Y, Iino I, Ohta M, Kamiya K, Sakaguchi T, Unno N, Konno H
  • 雑誌名: Asian J Endosc Surg 巻: 8 ページ: 54-58
  • DOI: 10.1111/ases.12147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative assessment of the free jejunal graft perfusion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamiya K, Unno N, Miyazaki S, Sano M, Kikuchi H, Hiramatsu Y, Ohta M, Yamatodani T, Mineta H, Konno H
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 194 ページ: 394-399
  • DOI: 10.1016/j.jss.2014.10.049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of Lysophosphatidylcholine Acyltransferase 1 and Concomitant Lipid Alterations in Gastric Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uehara T, Kikuchi H, Miyazaki S, Iino I, Setoguchi T, Hiramatsu Y, Ohta M, Kamiya K, Morita Y, Tanaka H, Baba S, Hayasaka T, Setou M, Konno H
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4459-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-VEGF antibody therapy induces tumor hypoxia and stanniocalcin 2 expression and potentiates growth of human colon cancer xenografts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki S, Kikuchi H, Iino I, Uehara T, Setoguchi T, Fujita T, Hiramatsu Y, Ohta M, Kamiya K, Kitagawa K, Kitagawa M, Baba S, Konno H
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 135 ページ: 295-307
  • DOI: 10.1002/ijc.28686
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Laparoscopic narrow-band imaging for the diagnosis of peritoneal metastasis in gastric cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Kamiya K, Hiramatsu Y, Miyazaki S, Yamamoto M, Ohta M, Baba S, Konno H.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 21 ページ: 3954-3962
  • DOI: 10.1245/s10434-014-3781-8
  • 査読あり
• [学会発表] 長期抗VEGF抗体治療は大腸癌の腫瘍内低酸素およびSTC2発現を引き起こし悪性形質を高める (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎真一郎、菊池寛利、太田学、神谷欣志、今野弘之、他
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 抗VEGF抗体治療による腫瘍内低酸素を介した大腸癌形質変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎真一郎、菊池寛利、太田学、神谷欣志、今野弘之、他
  • 学会等名: 第69回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 福島県郡山市
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [学会発表] 抗VEGF抗体治療による腫瘍内低酸素およびSTC2発現を介した大腸癌悪性形質獲得 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎真一郎、菊池寛利、太田学、神谷欣志、今野弘之、他
  • 学会等名: 第23回日本がん転移学会学術集会
  • 発表場所: 石川県金沢市
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] 長期抗VEGF抗体治療による腫瘍内低酸素を介したヒト大腸癌固形腫瘍の悪性形質獲得 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎真一郎、菊池寛利、太田学、神谷欣志、今野弘之、他
  • 学会等名: 第114 回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-05