消化器癌のＤＮＡ修復系遺伝子解析による抗癌剤高感受性群の同定と個別化治療の展開

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390321
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 掛地 吉弘 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80284488)
• 研究分担者: 北尾 洋之 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30368617) ; 飯森 真人 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20546460) ; 安藤 幸滋 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20608864) [辞退] ; 佐伯 浩司 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80325448) ; 徳永 えり子 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, その他 (50325453) ; 沖 英次 九州大学, 大学病院, 講師 (70380392) ; 前原 喜彦 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80165662) ; 森田 勝 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, その他 (30294937)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 胃十二指腸外科学 / 5-FU感受性 / DNA修復系関連遺伝子

研究実績の概要

1. 5-FU 感受性を規定するDNA 修復系関連遺伝子の同定
ニワトリB 細胞株DT40 遺伝子破壊株を用いた網羅的な感受性試験を行い、DNA複製時における異常を検知するATR-Chk1シグナル経路とその異常の回復に重要な役割を果たす相同組換え修復経路の欠損が5-FU感受性を著しく亢進させることを見出した（Fujinaka et al, DNA Repair 2012）。
2. 5-FU代謝物フルオロデオキシウリジン（FdUrd）とトリフルリジン（FTD）投与時の細胞応答
大腸癌細胞株HCT-116を用い、5-FU代謝物フルオロデオキシウリジン（FdUrd）とトリフルリジン（FTD）投与時の細胞応答について詳細な解析を行った。両剤とも、複製チェックポイントを誘導するATR-Chk1経路活性化が起こり、最終的にp53-p21活性化を通じて、細胞増殖停止に至ることを明らかにした。また、トリフルリジン接触細胞では、フルオロデオキシウリジン接触細胞で見られるようなDNA鎖切断がほとんど観察されないことを見出した（Matsuoka et al., Mol Cancer Ther 2015）。
3. オキサリプラチンと5-FU併用による抗腫瘍効果の分子機序
大腸癌細胞株HCT116にオキサリプラチンを曝露させると早い時間からmiR-34a前駆体が発現誘導されることを確認し、miR-34a模擬産物を細胞内に導入するとE2F1発現抑制、核型dUTPase発現抑制が誘導されることを確認した。dTTP生合成に関わる因子をコードする遺伝子の発現調節領域の構造には、核型dUTPaseに加え、dihydrofolate reductase（DHFR）、Thymidine kinase 1（TK1）、Thymidylate synthase （TS） の転写調節領域にSp1, E2F結合配列が存在し、いずれもp53野生型の細胞においてオキサリプラチン曝露時に強い発現抑制が観察された。オキサリプラチン曝露48時間後のHCT116細胞内dTTP量は検出困難なレベルにまで低下した（Kiyonari et al., Mol Cancer Ther 2015）。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced MUTYH, MTH1 and OGG1 expression and TP53 mutation in diffuse-type adenocarcinoma of gastric cardia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohno Y, Yamamoto H, Hirahashi M, Kumagae Y, Nakamura M, Oki E, Oda Y.
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2016.01.006.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current status of and perspectives regarding neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saeki H, Nakashima Y, Zaitsu Y, Tsuda Y, Kasagi Y, Ando K, Imamura Y, Ohgaki K, Ito S, Kimura Y, Egashira A, Oki E, Morita M, Maehara Y
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 46 ページ: 261-7
  • DOI: 10.1007/s00595-015-1144-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of EB2 by Aurora B and CDK1 ensures mitotic progression and genome stability. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iimori M,Watanabe S, Kiyonari S, Matsuoka K, Sakasai R, Saeki H, Oki E, Kitao H, Maehara Y,
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1038/ncomms11117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gastric cancer patients with high PLK1 expression and DNA aneuploidy correlate with poor prognosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Otsu H,Iimori M, Ando K,Saeki H, Aishima S,Oda Y,Morita M, Matsuo K,Kitao H,Oki E, Maehara Y.
  • 雑誌名: Oncology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1159/000445952
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of adjuvant surgery following chemotherapy for patients with initially unresectable stage IV gastric cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito S,Oki E,Nakashima Y,Ando K,Hiyoshi Y,Ohgaki K,Saeki H,Morita M,Sakaguchi Y,Maehara Y
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 35 ページ: 401-406
  • 査読あり
• [雑誌論文] A gp130-Src-YAP module links inflammation to epithelial regeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi K,Wu LW,Grivennikov SI,de Jong PR,Lian I,Yu FX,Wang K,Ho SB,Boland BS,Chang JT,Sandborn WJ,Hardiman G,Raz E,Maehara Y,Yoshimura A,Zucman-Rossi J,Guan KL,Karin M
  • 雑誌名: Nature 巻: 519 ページ: 57-62
  • DOI: 10.1038/nature14228
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyr61 promotes CD204 expression and the migration of macrophages via mek/rek pathway in esophageal squamous cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeoka M, Urakawa N, Nishio M, Takase N, Ustunomiya S, Akiyama H, Kakeji Y, Komori T, Koma Y, Yokozaki H.
  • 雑誌名: Cancer medicine. 巻: 4 ページ: 437-446
  • DOI: 10.1002/cam4.401.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A long noncoding RNA, lncRNA-ATB, is involved in the progression and prognosis of colorectal cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Iguchi T,Uchi R,Nambara S,Saito T,Komatsu H,Hirata H,Ueda M,Sakimura S,Takano Y,Kurashige J,Shinden Y,Eguchi H,Sugimachi K,Maehara Y,Mimori K.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 35 ページ: 1385-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trifluridine Induces p53-Dependent Sustained G2 Phase Arrest with Its Massive Misincorporation into DNA and Few DNA Strand Breaks. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Iimori M, Niimi S, Tsukihara H, Watanabe S, Kiyonari S, Kiniwa M, Ando K, Tokunaga E, Saeki H, Oki E, Maehara Y, Kitao H.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 14 ページ: 1004-13
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0236.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gdf15 derived from both tumor-associated macrophages and esophageal squamous cell carcinomas contributes to tumor progression via akt and erk pathways. (2015)
  • 著者名/発表者名: Urakawa N, Utsunomiya S, Nishio M, Shigeoka M, Takase N, Arai N, Kakeji Y, Koma Y and Yokozaki H.
  • 雑誌名: Laboratory investigation. 巻: 95 ページ: 491-503
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.36
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early-phase treatment by low-dose 5-fluorouracil or primary tumor resection inhibits mdsc-mediated lung metastasis formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Otsubo D, Yamashita K, Fujita M, Nishi M, Kimura Y, Hasegawa H, Suzuki S, Kakeji Y.
  • 雑誌名: Anticancer research. 巻: 35 ページ: 4425-4431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in multidisciplinary approach for rectal cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oki E, Ando K, Kasagi Y, Zaitsu Y, Sugiyama M, Nakashima Y, Sonoda H, Ohgaki K, Saeki H, Maehara Y.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 20 ページ: 641-9
  • DOI: 10.1007/s10147-015-0858-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase II/III study of second-line chemotherapy comparing irinotecan-alone with S-1 plus irinotecan in advanced gastric cancer refractory to first-line treatment with S-1 (JACCRO GC-05). (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Fujii M, Nishikawa K, Kunisaki C, Tsuji A, Matsuhashi N, Takagane A, Ohno T, Kawase T, Kochi M, Yoshida K, Kakeji Y, Ichikawa W, Chin K, Terashima M, Takeuchi M, Nakajima T
  • 雑誌名: Ann oncol. 巻: 26 ページ: 1916-22
  • DOI: 10.1093/annonc/mdv265.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The 1,2-Diaminocyclohexane Carrier Ligand in Oxaliplatin Induces p53-Dependent Transcriptional Repression of Factors Involved in Thymidylate Biosynthesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiyonari S, Iimori M, Matsuoka K, Watanabe S, Morikawa-Ichinose T, Miura D, Niimi S, Saeki H, Tokunaga E, Oki E, Morita M, Kadomatsu K, Maehara Y, Kitao H.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 14 ページ: 2332-42
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0748
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase II Trial of S-1 and Oxaliplatin Plus Cetuximab for Colorectal Cancer Patients with Initially Unresectable or Not Optimally Resectable Liver Metastases (KSCC1002). (2015)
  • 著者名/発表者名: Oki E, Emi Y, Miyamoto Y, Kabashima A, Higashi H, Ogata Y, Ikebe M, Saeki H, Tokunaga S, Shirabe K, Beppu T, Uchida S, Takatsuki M, Sakoda M, Eguchi S, Akagi Y, Kakeji Y, Baba H, Natsugoe S, Maehara Y, Kyushu Study Group of Clinical C.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 22 ページ: 1067-74
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4771-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Significance of SIP1 and E-cadherin in Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida R, Morita M, Shoji F, Nakashima Y, Miura N, Yoshinaga K, Koga T, Tokunaga E, Saeki H, Oki E, Oda Y, Maehara Y.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 22 ページ: 2608-14
  • DOI: 10.1245/s10434-014-4314-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるMTH1発現のバイオマーカーとしての意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐伯浩司、秋山真吾、北尾洋之、西村 章、工藤健介、中司 悠、田尻裕匡、堤 智崇、由茅隆文、笠木勇太、杉山雅彦、中島雄一郎、大垣吉平、園田英人、沖 英次、前原喜彦
  • 学会等名: 第26回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] The 1,2-diaminocyclohexane carrier ligand in oxaliplatin induces p53-dependent transcriptional repression of factors involved in thymidylate biosynthesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitao H., Kiyonari S, Iimori M, Matsuoka K, Morikawa-Ichinose T, Miura D, Niimi S, Saeki H, Oki E, Maehara Y.
  • 学会等名: 27th AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Boston, Massachusetts
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 2015-11-05 – 2015-11-09
  • 国際学会
• [学会発表] StageIII胃癌に対する術後補所化学療法DS vs S-1第III相試験(JACCRO GC-07) (2015)
  • 著者名/発表者名: 掛地 吉弘
  • 学会等名: 第53回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-31
• [学会発表] 食道癌に対する術前治療の効果予測バイオマーカーとしてのRad51発現の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐伯浩司、中ノ子智徳、堤 亮介、西村 章、中司 悠、田尻裕匡、堤 智崇、由茅隆文、笠木勇太、杉山雅彦、中島雄一郎、園田英人、大垣吉平、沖 英次、前原喜彦
  • 学会等名: 第53回日本癌治療学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-10-29
• [学会発表] cT因子からみたcStageII/III食道扁平上皮癌に対する術前化学放射線療法の意義と治療効果予測バイオマーカー (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐伯浩司、財津瑛子、津田康雄、笠木勇太、中島雄一郎、安藤幸滋、今村 裕、大垣吉平、沖 英次、前原喜彦
  • 学会等名: 第70回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2015-07-15
• [学会発表] Cellular response to a fluorinated thymidine analogue trifluridine, a key component of the novel oral antitumor drug TAS-102. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitao H., Matsuoka K., Iimori M., Niimi S., Watanabe S., Kiniwa M,, Maehara Y.
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Nucleosides, Nucleotides and Oligonucleotides, Newport, Rhode Island
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 2015-06-27 – 2015-06-28
  • 国際学会
• [学会発表] Pre-planned feasibility and safety analyses of docetaxel/S-1 combination in a phase III study comparing docetaxel/S-1with S-1 alone as postoperative adjuvant chemotherapy for stage III gastric cancer (JACCRO GC-07). (2015)
  • 著者名/発表者名: Kakeji Y.
  • 学会等名: 2015 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: The United States
  • 年月日: 2015-05-29 – 2015-06-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Classification and therapeutical consequences of junctional tumors in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: 掛地 吉弘
  • 学会等名: Chirurgische Heilkunst im Wertewandel
  • 発表場所: Germany
  • 年月日: 2015-04-28 – 2015-05-01
  • 国際学会
• [学会発表] 胃癌周術期化学療法におけるS-1+Docetaxel 併用療法の有効性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 掛地 吉弘
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2015-04-16 – 2015-04-18
• [学会発表] cT3/nearly T4食道癌に対する集学的治療戦略－治療効果と安全性の両立を目指して－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐伯浩司、工藤健介、堤 亮介、中司 悠、西村 章、秋山真吾、田尻裕匡、堤 智崇、由茅隆文、笠木勇太、財津瑛子、津田康雄、安藤幸滋、中島雄一郎、今村 裕、大垣吉平、沖 英次、前原喜彦
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2015-04-16 – 2015-04-18
• [図書] トリフルリジン・チピラシル塩酸塩（TAS-102: TFTD）の抗腫瘍効果における分子機序 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北尾洋之、松岡和明、飯森真人、徳永えり子、佐伯浩司、沖英次、宮本裕士、馬場秀夫、前原喜彦
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 癌と化学療法