キメラ抗原受容体導入発現γδＴ細胞による悪性胸膜中皮腫の免疫療法

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390326
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中島 淳 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90188954)
• 研究分担者: 垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80273358) ; 村川 知弘 東京大学, 医学部附属病院, 登録研究員 (50359626) ; 松下 博和 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80597782) ; 佐野 厚 東京大学, 医学部附属病院, 登録診療員 (20569834)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 胸膜中皮腫 / 細胞移入治療 / γδT細胞 / メソテリン / ＣＡＲ / NOGマウス / 細胞傷害活性 / 抗腫瘍効果

研究実績の概要

本研究の目的は、胸膜中皮腫に対して末梢血から採取した患者の自己γδT細胞にメソテリン特異的受容体遺伝子（MesoCAR）を導入し、中皮腫細胞特異的なγδT細胞として再び患者に投与する治療の開発である。昨年度までに、移入治療に用いるMeso-CAR+ γδT細胞の最適化、そしてin vitroでのMeso-CAR+ γδT細胞と、Meso-CAR+ αβ T細胞の反応性を比較検討した。
今年度はこの二種類のMeso-CAR+T細胞について、in vivoでの比較検討を行った。
まずは、CARを導入したγδT細胞（MesoCAR+γδT細胞）と、導入していないγδT細胞（MesoCAR-γδT細胞）について、ACC-Meso4担癌NOGマウスに3日おきに腫瘍内へ投与しin vivoでの抗腫瘍効果を検討したところ、MesoCAR+γδT細胞は有意に腫瘍増殖を抑制した。 次に、MesoCAR+γδT細胞とαβT細胞との比較をin vivoで行った。ACC-Meso4担癌マウスに対する養子移入において、Meso-CAR+ γδ T細胞はαβT細胞よりも強い腫瘍増殖抑制効果を示した。また、別の中皮腫細胞株M108を用いたところ、γδT細胞はαβT細胞と同等の腫瘍増殖抑制効果を示した。In vivoにおいてMeso-CAR+ γδ T細胞はαβT細胞と同等がそれ以上の抗腫瘍活性を有することが確認された。さらに、Ｍｅｓｏ－CAR+　γδ T細胞移入においては、正常組織に対する副反応は見られず、移植片対宿主病(GVHD)も誘導されなかった。
Meso-CAR+ γδT細胞を用いた免疫治療は、胸膜中皮腫や他のメソテリン発現悪性腫瘍に対して、副作用を起こさずに抗腫瘍効果を発揮する可能性が示された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of Individual Cancer-Specific Somatic Mutations for Neoantigen-Based Immunotherapy of Lung Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Karasaki T, Nagayama K, Kawashima M, Hiyama N, Murayama T, Kuwano H, Nitadori JI, Anraku M, Sato M, Miyai M, Hosoi A, Matsushita H, Kikugawa S, Matoba R, Ohara O, Kakimi K, Nakajima J.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ 巻: 11(3) ページ: 324-33
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2015.11.006.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neoantigen load, antigen presentation machinery, and immune signatures determine prognosis in clear cell renal cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Sato Y, Karasaki T, Nakagawa T, Kume H, Ogawa S, Homma Y, Kakimi K.
  • 雑誌名: Cancer Immunolｏｇｙ Resｅａｒｃｈ 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Advances in personalized cancer immunotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kakimi K, Karasaki T, Matsushita H, Sugie T.
  • 雑誌名: Breast Cancer. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 肺癌におけるneoantigen load、免疫チェックポイント、およびimmune signatureに関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 唐崎 隆弘、長山 和弘、中島 淳
  • 学会等名: 第13回日本免疫治療学研究会学術集会
  • 発表場所: 東京ガーデンパレスホテル（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-02-27
• [学会発表] 既存のデータベースから抽出した遺伝子変異をターゲットとした肺癌ペプチドワクチン開発の限界について (2015)
  • 著者名/発表者名: 唐崎隆弘、長山和弘、川島光明、檜山紀子、村山智紀、桑野秀規、似鳥純一、安樂真樹、佐藤雅昭、垣見和宏、中島 淳
  • 学会等名: 第56回 日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-11-28
• [学会発表] メソテリン特異的キメラ抗原受容体発現γδT細胞を用いた養子免疫療法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松下博和、中島 淳、井上雄太、長岡孝治、上羽悟史、松島綱治、垣見和宏
  • 学会等名: 第7回 血液疾患免疫療法研究会学術集会（SIHDS 2015)
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] In silico prediction of neoantigen for lung cancer tarageting shared somatic mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Karasaki, Kazuhiro Nagayama, Manami Miyai, Hirokazu Matsushita, Shingo Kikugawa, Ryo Matoba, Paul Horton, Osamu Ohara, Kazuhiro Kakimi, Jun Nakajima
  • 学会等名: 第１９回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-07-09
• [学会発表] Galectin-9 and Tim-3 interaction constrains Vγ9Vδ2 T cell-based immunotherapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Takuya Takahashi, Kosuke Odaira, Kaori Kambara, Nao Fujieda, Takamichi Izumi, Yukari Kobayashi, Hirokazu Matsushiita, Kazuhiro Kakimi
  • 学会等名: 第１９回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-07-09
• [備考] 免疫細胞治療学研究室のHP
  • URL: http://immunoth.umin.jp/result/index_03.html