| 研究課題/領域番号 |
24390338
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| 研究機関 | 山形大学 |
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研究代表者 |
北中 千史 山形大学, 医学部, 教授 (70260320)
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| 研究分担者 |
根本 建二 山形大学, 医学部, 教授 (10208291)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | グリオーマ / 腫瘍形成能 / 分化誘導 / 薬剤 |
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| 研究概要 |
これまでに我々は核内転写因子FOXO3が活性化するとグリオーマ幹細胞に対して分化を誘導するとともにその腫瘍形成能を抑制することを明らかにしてきた。そこでFOXO3活性化薬を探索したところ、我々は糖尿病治療薬であるメトホルミンがグリオーマ幹細胞のFOXO3を活性化する作用があることを見出した。まずin vitroにおいてグリオーマ幹細胞をメトホルミンで処理し、細胞内のFOXO3の局在を調べたところ、メトホルミンがFOXO3の核内移行を誘導すること、またFOXO3標的遺伝子の活性化を引き起こすことが確認できた。そこで次にメトホルミンがグリオーマ幹細胞の分化を誘導できるかについて調べたところ、メトホルミンがFOXO3依存的にグリオーマ幹細胞の分化を誘導することが明らかとなった。さらにメトホルミンによるFOXO3活性化の機序についても検討を行ったところ、メトホルミンはAMPKの活性化を介してFOXO3活性化、分化誘導を引き起こしていることがわかった。また、in vitroでメトホルミン処理を行ったグリオーマ幹細胞が腫瘍形成能を失うことも確認した。そこで次にメトホルミンがin vivoにおいてグリオーマ幹細胞の腫瘍形成能を抑制できるかについて検討を行った。予めグリオーマ幹細胞の皮下移植により腫瘍を形成させたヌードマウスにメトホルミンを全身投与したところ、腫瘍中のグリオーマ幹細胞が顕著に減少することがわかった。また、脳内に移植されたグリオーマ幹細胞による脳腫瘍形成もメトホルミン全身投与で効率よく抑制された。以上の結果はメトホルミンがグリオーマ幹細胞治療薬として有望であることを示唆している。そこでさらに実際の臨床応用を想定して、メトホルミンとテモゾロミドの併用効果を脳腫瘍治療モデルを用いて検討した。その結果、それぞれの単独投与よりも併用で生存期間がさらに延長することが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
メトホルミンについては単独のグリオーマ幹細胞治療効果に加え、テモゾロミドとの併用でさらに治療効果が増強されることが明らかとなり、臨床的に見て非常に有用な知見が得られつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
メトホルミンと平行して、もう一つのグリオーマ幹細胞標的治療薬であるJNK阻害薬とテモゾロミドの相互作用についても検討を行う。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
研究遂行中に本課題における研究の飛躍につながる可能性のある新知見を得た。その確認や検証を行うため当初予定していた研究期間に加え、一定期間を要することとなった。
当初予定の実験内容に加え、新知見に基づき計画される新たな実験を実施するために使用する。また、研究成果をとりまとめて学会や論文にて発表を行うためにも使用する。
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