研究課題
これまでの我々の研究から、悪性脳腫瘍（膠芽腫）検体から樹立した幹細胞様がん細胞の網羅的エピジェネティクス解析により、脳腫瘍細胞にはヒエラルキーが存在し、かつ可塑性を有すること、またそれはポリコームタンパク群を介するヒストンメチル化が重要であることが分かってきた。本研究は、TP53とNF1の両アレル欠損が散発的に相同組換えで起こりGreen fluorescent protein (GFP)を発する悪性脳腫瘍が自然発生するマウスモデル(MDAM)と臨床検体を用いて、腫瘍発生から形成に至る経時的なゲノム・エピゲノムの変化を解析し、標的遺伝子を同定し、腫瘍細胞のヒエラルキー及び可塑性の鍵となるポリコーム群を標的とする創薬を目指している。本研究では腫瘍細胞における遺伝子変異やその進展の多様性が明らかとなった。ほとんどの腫瘍においてはある一連の変異をもったsubcloneが様々なセレクションをうけて生き残り増大する.それゆえ,悪性化・転移・再発はclonalに起こると考えられている.これらのsubcloneを解析することによって(特に治療前後の)再発のメカニズムや治療の成功性などが明らかになると考えられる。それを、二次性膠芽腫マウスモデルの解析をすることにより、臨床検体から得られた知見のproof of conceptをする。
2: おおむね順調に進展している
TP53とNF1の両アレル欠損が散発的に相同組換えで起こりGreen fluorescent protein (GFP)を発する悪性脳腫瘍が自然発生するマウスモデル(MDAM)と臨床検体を用いて、腫瘍発生から形成に至る経時的なゲノム・エピゲノムの変化を解析し、標的遺伝子を同定し、腫瘍細胞のヒエラルキー及び可塑性の鍵となるポリコーム群を標的とする創薬を目指しているが、有望な創薬まで完成している。
本研究では腫瘍細胞における遺伝子変異やその進展の多様性が明らかとなった。ほとんどの腫瘍においてはある一連の変異をもったsubcloneが様々なセレクションをうけて生き残り増大する.それゆえ,悪性化・転移・再発はclonalに起こると考えられている.これらのsubcloneを解析することによって(特に治療前後の)再発のメカニズムや治療の成功性などが明らかになると考えられる。それを、二次性膠芽腫マウスモデルの解析をすることにより、臨床検体から得られた知見のproof of conceptをする。
平成25年10月までに分子科学創成のためのがん幹細胞での標的タンパクの確認を行う予定であったが、当初の予定に反し、標的タンパクが未知のものであった。有識者との議論の結果、未知の分子の発見であることがわかり、そのゲノムを調べるために次世代シークエンスなどの研究方法を模索することになったため。この未知のタンパクの同定のために、種々の抗体を作製する。MADMマウスの前腫瘍細胞を用いてEZH2の発現異常、遺伝子増幅異常の出現する時期を同定する。抗エピゲノム関連因子A抗体、抗転写因子B抗体を準備し、正常細胞と腫瘍細胞を用いてウエスタンブロッティング法を行いタンパク質レベルでの発現量を確認する。その後、ChIP-seqの次世代シークエンスを行い、この未知のタンパクを同定する予定である。
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Tumour Biol.
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Mod Pathol.
doi: 10.1038/modpathol.2013.219.
