| 研究課題/領域番号 |
24390349
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
本間 雅 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60401072)
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| 研究分担者 |
鈴木 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80206523)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | シグナル伝達 / 生体分子 / 生理活性 / 薬理学 / 老化 |
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| 研究概要 |
申請者らがこれまで、RANKLの骨芽細胞内挙動制御に着目した分子論的研究を進めてきた結果、骨芽細胞表面に少量発現しているRANKL分子は、RANK結合刺激を受容して骨芽細胞内にもシグナルを発生する、双方向シグナル分子であることが見出されていたが、このシグナル伝達経路の詳細な分子メカニズムと、その生理的な役割に関しては明らかにされていなかった。本申請研究ではこのRANKL逆シグナル伝達経路の生理的役割を解明することを目標として検討を行っている。
平成24年度は、骨芽細胞に対するRANKL逆シグナルの入力に関与する分子の探索を実施し、成熟破骨細胞より放出されるエクソソームに含まれるRANK分子が、RANKL逆シグナル経路に対するシグナル入力分子として機能することを見出した。平成25年度は、RANKL細胞内ドメインにP29A点変異を導入したマウスを作出しその表現型を解析した。その結果、P29A点変異マウスにおいては血清中の骨吸収マーカーレベルは野生型と同程度である一方、骨形成マーカーは有意に低下していることが明らかとなり、生体内においてもRANKL逆シグナルが骨形成の促進に寄与していることが示唆された。さらに、野生型マウスにGST-RANKLを腹腔内投与することで一過性に成熟破骨細胞の形成を誘導した場合、その後骨吸収亢進にカップリングして骨形成の上昇が生じるが、P29A変異マウスにおいてはGST-RANKL投与に伴う骨形成の上昇は観察されず、RANKL逆シグナルは生理的にはカップリングシグナルとして機能していることが示唆された。今後、RANKL逆シグナルの病態時における役割の解析をP29A変異マウスを用いて進める。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画に沿って、RANKL細胞内ドメインにP29A点変異を導入したマウスを作出し、その表現型を解析したところ、RANKL逆シグナルが、生理的にはカップリングシグナルとして機能している可能性が示唆された。RANKL逆シグナルの生理的役割の解明は順調に進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の予定通り、RANKL逆シグナルの病態時における役割にフォーカスし、P29A変異マウスを用いた解析を進めていく。
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