| 研究課題/領域番号 |
24390349
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
本間 雅 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60401072)
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| 研究分担者 |
鈴木 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80206523)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | シグナル伝達 / 生体分子 / 生理活性 / 薬理学 / 老化 |
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| 研究実績の概要 |
申請者らがこれまで、RANKLの骨芽細胞内挙動制御に着目した分子論的研究を進めてきた結果、骨芽細胞表面に少量発現しているRANKL分子は、RANK結合刺激を受容して骨芽細胞内にもシグナルを発生する、双方向シグナル分子であることが見出されていたが、このシグナル伝達経路の詳細な分子メカニズムと、その生理的な役割に関しては明らかにされていなかった。本申請研究ではこのRANKL逆シグナル伝達経路の生理的役割を解明することを目標として検討を行っている。
平成24年度は、骨芽細胞に対するRANKL逆シグナルの入力に関与する分子の探索を実施し、成熟破骨細胞より放出されるエクソソームに含まれるRANK分子が、RANKL逆シグナル経路に対するシグナル入力分子として機能することを見出した。平成25年度は、RANKL細胞内ドメインにP29A点変異を導入したマウスを作出しその表現型を解析した結果、P29A点変異マウスにおいてはGST-RANKLを腹腔内投与することで一過性に成熟破骨細胞の形成を誘導した場合、これにカップリングして通常生じる骨形成の上昇は観察されず、RANKL逆シグナルは生理的にはカップリングシグナルとして機能していることが示唆された。平成26年度は、RANKL細胞外ドメインに結合してシグナルを入力できる抗体分子を用いて、RANKL逆シグナルが生体内で果たす役割の解析を進めた。その結果、RANKL逆シグナルを入力した場合には骨芽細胞においてRUNX2の活性化が生じ、P1NPが上昇する一方でGla-OCの低下が生じることが明らかとなり、骨芽細胞の分化過程の初期を促進すると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
RANKL逆シグナルを特異的に入力する抗体の作成に成功したため、RANKL逆シグナルを活性化した際の影響を特異的に評価することが可能となった。
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| 今後の研究の推進方策 |
RANKL逆シグナルがカップリング全体のどの時期で機能しているかを、P29Aマウスの表現型解析と、RANKL逆シグナル入力抗体を利用した解析を通じて明らかとし、全容の解明を目指す。
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