研究課題
申請者らがこれまで、RANKLの骨芽細胞内挙動制御に着目した分子論的研究を進めてきた結果、骨芽細胞表面に少量発現しているRANKL分子は、RANK結合刺激を受容して骨芽細胞内にもシグナルを発生する、双方向シグナル分子であることが見出されていたが、このシグナル伝達経路の詳細な分子メカニズムと、その生理的な役割に関しては明らかにされていなかった。本申請研究ではこのRANKL逆シグナル伝達経路の生理的役割を解明することを目標として検討を行っている。平成24年度は、骨芽細胞に対するRANKL逆シグナルの入力に関与する分子の探索を実施し、成熟破骨細胞より放出されるエクソソームに含まれるRANK分子が、RANKL逆シグナル経路に対するシグナル入力分子として機能することを見出した。平成25年度は、RANKL細胞内ドメインにP29A点変異を導入したマウスを作出して解析した結果、P29A点変異マウスにおいては骨吸収から骨形成へのカップリングに異常が生じており、RANKL逆シグナルは生理的にはカップリングシグナルとして機能することが示唆された。平成26年度は、RANKL細胞外ドメインに結合してシグナルを入力できる抗体分子を用いて、RANKL逆シグナルが果たす役割の解析を進めた結果、RANKL逆シグナルを入力した場合には骨芽細胞においてRUNX2の活性化が生じ、P1NPが上昇する一方でGla-OCの低下が生じることが明らかとなり、骨芽細胞の分化過程の初期を促進すると考えられた。平成27年度は、生体レベルの解析を深め、RANKL逆シグナルは、骨吸収期の最中に成熟骨芽細胞を抑制すると同時に、骨吸収期終了後に引き続いて速やかに骨形成を行う準備として、未熟骨芽細胞の分化を促進する役割を果たし、カップリングの初期部分を構成していると考えられた。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Bone
巻: 81 ページ: 306-314
10.1016/j.bone.2015.07.031.
