| 研究課題/領域番号 |
24390355
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
二川 健 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (20263824)
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| 研究分担者 |
曽我部 正博 名古屋大学, 医学研究科, 教授 (10093428)
小林 剛 名古屋大学, 医学研究科, 助教 (40402565)
鈴木 穣 東京大学, 新領域創成科学研究科, 准教授 (40323646)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | ミトコンドリア / ユビキチンリガーゼ / 次世代シークエンサー |
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| 研究概要 |
超高齢化社会を迎え寝たきり患者が急増している我が国では、無重力や寝たきりの感知の仕組みとそれが筋萎縮へとつながる機構の証明が待たれている。「無重力や寝たきりによる筋萎縮のメカニズムを解明する」ためのMyoLab宇宙実験(申請者らが2010年4月に実施)における研究から、機械的ストレスの感知は、1)イニシエーションと2}増幅の2段階のステップで行われていることが明らかとなってきた。イニシエーションでは、ごく初期の機械的ストレスの力学的な作用で"構造のゆがみ"を介して酵素活性に影響を与える段階である。増幅はこの初期応答により生じた代謝異常をさらに増幅させるシステムである。
本研究では、イニシエーションとして寝たきりや無重力の刺激に最も弱い酵素(いわゆるメカノセンシング蛋白質)の活性を変化させることにより、機械的シグナルが化学シグナルに変換されることを証明しつつある。さらに、本来なら筋肥大因子として機能するIGF-1 (insulin-like growth factor 1)が、ミトコンドリアの形態異常と除去(Mitophagy)を誘導し、細胞内酸化ストレスや筋萎縮関連ユビキチンリガーゼ(Atrogenes)の発現を増幅することも示したい。申請者らがこれまで取り組んできたメカノセンシング研究・筋萎縮研究の集大成である本研究により、"廃用性筋萎縮の病態はミトコンドリアによる機械的ストレスの感知とそれに起因した代謝異常である"という概念を提唱することを目的としている。その成果は、リハビリテーションや薬剤の新規治療ターゲットになりうる分子の発見に通じると期待されている。現在は、1)イニシエーションステップにおけるメカノセンシング蛋白質の同定、2)筋肥大因子IGF-1による酸化ストレス増幅作用、3)寝たきりや無重力によるミトコンドリアの断片化と分解(Mitophagy)、4)次世代シークエンサーによるトランスクリプトーム解析を分析中である。これらの知見を基に、廃用性筋萎縮の最適な予防法、治療法を考案する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Unloadingによる筋萎縮におけるミトコンドリアの重要性を見出しつつある。具体的には、ミトコンドリアからの酸化ストレスが筋萎縮に引き金であるが、その酸化ストレスの産生メカニズムを解明するKeyを得た。一方、次世代シークエンサーによるシークエンス作業も終了し、現在Bioinformaticsによるエクソーム解析の分析中である。宇宙環境固有の転写異常を見出した。
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| 今後の研究の推進方策 |
概ね順調に進展しているので、当初の予定通り研究を行っていく。本研究の成果は、宇宙生物学へ応用、発展させることが可能であるため、実際の宇宙実験の実施を目指した研究も推進させたい。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
ミトコンドリアからの酸化ストレスの産生を再構成実験により再現する。さらに、Keyとなる蛋白質の遺伝子発現を抑制し、そのメカニズムが正しいことを証明する。一方、エクソームのDataminingは引き続き行っていく予定である。次年度への繰越額は、消耗品購入費に使用予定である。
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