廃用性筋萎縮の鍵を握るミトコンドリア生物学

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390355
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 二川 健 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (20263824)
• 研究分担者: 曽我部 正博 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10093428) ; 鈴木 穣 東京大学, 新領域創成科学研究科, 教授 (40323646) ; 小林 剛 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40402565)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ミトコンドリア / メカノセンサー / 酸化ストレス / 無重力 / 筋萎縮

研究実績の概要

寝たきりや無重力環境でみられる筋萎縮(廃用性筋萎縮)を克服するためには、筋細胞がどのように寝たきりや無重力環境を感知して、その応答がどのように筋萎縮につながるのかを解明しなければならないが、その多くは謎のままである。本研究により、廃用性筋萎縮はミトコンドリア病である(ミトコンドリア異常による酸化ストレスが原因である)ことを見いだした。そして、以下のように寝たきりや無重力などUnloadingストレスに対するミトコンドリアを介した感知の仕組みとそこから筋萎縮へとつながる経路を解明した。
１．イニシエーションステップにおけるメカノセンシング：Unloadingストレスはまず最初に筋細胞に酸化ストレスが生じることがわかった。興味深いことに、この酸化ストレスがミトコンドリアのアコニターゼ活性が低下させ、ミトコンドリアの断裂を誘導した。
２．筋肥大因子 IGF-1 による酸化ストレス増幅作用：寝たきりや無重力の環境では、IGF-1 は筋障害因子として機能していることを明らかにした。先述の とおり寝たきりや無重力環境では TCA サイクルの律速酵素であるアコニターゼの活性が低下して いる。そのような条件では IGF-1 は細胞内グルコース濃度を増大し強制的に TCA サイクルを回転 させるため、より多くの ROS が産生すると考えられた。
３．寝たきりや無重力によるミトコンドリアの断片化と分解(Mitophagy)：模擬無重力環境に曝露した筋細胞のミトコンドリアの断片化は、アコニターゼをノックダウンすることによっても再現できた。さらに、断片化したミトコンドリアは直ちにオートファジーにより排除された。
４．次世代シークエンサーによるトランスクリプトーム解析：Unloading環境においても、筋細胞の転写は正常に行われていた。Unloadingによる筋萎縮は転写以上ではないことが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Atypical expression of circadian clock genes in denervated mouse skeletal muscle. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakao R, Yamamoto S, Horikawa K, Yasumoto Y, Nikawa T, Mukai C, Oishi K
  • 雑誌名: Chronobiology International 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoactivin attenuates skeletal muscle fibrosis after distraction osteogenesis by promoting extracellular matrix degradation/remodeling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tonogai I, Takahashi M, Yukata K, Sato R, Nikawa T, Yasui N, Sairyo K.
  • 雑誌名: J Pediatr Orthop B 巻: 24 ページ: 162-169
  • DOI: 10.1097/BPB.0000000000000117.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flavones inhibit LPS-induced atrogin-1/MAFbx expression in mouse C2C12 skeletal myotubes (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiota C, Abe T, Kawai N, Ohno A, Teshima-Kondo, S, Mori H, Terao J, Tanaka E, Nikawa T
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitanol 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of skeletal muscle atrophy in vitro using anti-ubiquitination oligopeptide carried by atelocollagen (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawai N, Hirasaka K, Maeda T, Haruna M, Shiota C, Ochi A, Abe T, Kohno S, Ohno A, Teshima-Kondo S Mori H, Tanaka E, Nikawa T
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Molecular Cell Research 巻: 1853 ページ: 873-880
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2015.01.024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-Myristoylated ubiquitin ligase Cbl-b inhibitor prevents on glucocorticoid-induced atrophy in mouse skeletal muscle. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ochi A, Abe T, Nakao R, Yamamoto Y, Kitahata K, Takagi M, Hirasaka K, Ohno A, Teshima-Kondo S, Taesik G, Choi I, Kawamura T, Nemoto H, Mukai R, Terao J, Nikawa T.
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 570 ページ: 23-31
  • DOI: 10.1016/j.abb.2015.02.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel myogenic function residing in the 5’ non-coding region of Insulin receptor substrate-1 (Irs-1) transcript. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagano H, Yamagishi N, Tomida C, Yano C, Aibara K, Kohno S, Abe T, Ohno A, Hirasaka K, Okumura Y, Mills EM, Nikawa T, Teshima-Kondo S.
  • 雑誌名: BMC Cell Biol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1186/s12860-015-0054-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic exposure of VEGF inhibitors promotes the malignant phenotype of colorectal cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomida C, Yamagishi N, Aibara K, Yano C, Uchida T, Abe T, Ohno A, Hirasaka K, Nikawa T, Teshima-Kondo S.
  • 雑誌名: J Med Invest 巻: 62 ページ: 75-79
  • DOI: 10.2152/jmi.62.75.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of dietary soy protein on skeletal muscle volume and strength in humans with various physical activities. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Sakai A, Murayama M, Ochi A, Abe T, Hirasaka K, Ohno A, Teshima-Kondo S, Yanagawa H, Yasui N, Inatsugi M, Doi D, Takeda K, Mukai R, Terao J, Nikawa T.
  • 雑誌名: J Med Invest 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel CD3-specific antibody induces immunosuppression via impaired phosphorylation of LAT and PLCγ1 following T-cell stimulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiheido H, Aoyama T, Takahashi H, Hanaoka K, Abe T, Nishida E, Chen C, Koga O, Hikida M, Shibagaki Y, Morita A, Nikawa T, Hattori S, Watanabe T, Shimizu J.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 44 ページ: 1770-1780
  • DOI: 10.1002/eji.201344146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin ligase Cbl-b and obesity-induced insulin resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Hirasaka K, Kohno S, Ochi A, Yamagishi N, Ohno A, Teshima-Kondo S, Nikawa T.
  • 雑誌名: Endocr J, 巻: 61 ページ: 529-538
  • 査読あり
• [学会発表] 無重力環境での筋蛋白質代謝と栄養 (2014)
  • 著者名/発表者名: 二川健
  • 学会等名: 第61回日本栄養改善学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2014-08-20 – 2014-08-22
  • 招待講演
• [学会発表] 無重力や加齢による筋萎縮とユビキチンリガーゼ (2014)
  • 著者名/発表者名: 二川健
  • 学会等名: 第14回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府、大阪市）
  • 年月日: 2014-06-07 – 2014-06-08
  • 招待講演
• [学会発表] 廃用性筋萎縮とサルコぺニアの分子メカニズム：筋ユビキチンリガーゼの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 二川健
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県、福岡市）
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
  • 招待講演
• [学会発表] Ubiquitin ligase Cbl-b is a negative regulator for insulin-like growth factor 1 signaling during muscle atrophy caused by unloading (2014)
  • 著者名/発表者名: 二川健
  • 学会等名: International Symposium on Mechanobiology 2014
  • 発表場所: Junko Fukutake Hall,Okayama University(岡山県、岡山市）
  • 年月日: 2014-05-20 – 2014-05-23
  • 招待講演
• [図書] 薬事日報「寝たきりや無重力による筋萎縮とユビキチンリガーゼ」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北畑香菜子、越智ありさ、二川健
  • 総ページ数: 24(18-19)
  • 出版者: 薬事日報社
• [図書] 生化学「Skeletal muscle atrophy and amino acidskeletal muscle atrophy and amino acid」 (2014)
  • 著者名/発表者名: Ochi A, Kitahata K, Nikawa T
  • 総ページ数: 422(367-371)
  • 出版者: 生化学学会
• [備考] 徳島大学 医学部 医科栄養学科 生体栄養学分野
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/med/culture/seitaieiyou/
• [産業財産権] 筋萎縮抑制剤 (2015)
  • 発明者名: 二川 健、川島恵利子
  • 権利者名: 徳島大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-531566
  • 出願年月日: 2015-02-16