| 研究課題/領域番号 |
24390374
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
大家 基嗣 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00213885)
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| 研究分担者 |
三上 修治 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20338180)
中川 健 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (50227740)
宮嶋 哲 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (90245572)
浅沼 宏 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70245570)
長田 浩彦 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (90265900)
菊地 栄次 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (10286552)
水野 隆一 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (60383824)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 腎細胞癌 / 分子標的治療 / 薬剤耐性 / CD44 / mTOR |
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| 研究概要 |
転移性腎細胞癌に対する治療は分子標的治療が標準治療となった。血管新生阻害薬は腫瘍縮小効果に優れるが、現在での最重要課題の１つとして、薬剤の効果が持続せず、耐性となることがあげられる。この耐性が克服されれば、難治性である腎細胞癌の根治が期待できる。耐性のメカニズムを探る手段として、分子標的治療を施行したにもかかわらず、残存する癌細胞の特徴を探ることが、有用な手段であると考えた。前年度の成果として、残存する癌はより悪性度が高い肉腫様の変化を起こしており、上皮―間葉転換が示唆され、さらに癌幹細胞の細胞表面マーカーとして知られているCD44が病期、悪性度と相関し、興味深いことに転移巣で発現が増強し、血管新生阻害薬の使用後に増強していることを発見した。そのメカニズムとして本年度はTNF-αの発現が組織で増強されること、また、TNF-αの細胞外への分泌においてはTNF-αの細胞内の前駆体(Pro-TNF-α)が切断されて可溶性のTNF-α(s- TNF-α)に変換される必要がある。そのための切断酵素はADAM17であることから、免疫組織学的手法を用いてADAM17の発現を検討したところ発現の増強は予後と負の相関を示した。血管新生阻害薬に耐性の癌には表面マーカーとしてCD44が重要であり、CD44、あるいはCD44を誘導するTNF-α、活性化させるADAM17を標的する治療が有望であると考えられた。
近年、TKI治療に耐性となった転移性腎細胞癌にmammalian target of rapamycin (TOR)阻害剤を投与するsequential therapyの有効性が報告されている。TKI治療後組織におけるmTOR発現を検討したところ、TKI治療後転移巣ではmTORが高発現を示した。TKI治療後にmTOR 阻害剤を投与することは妥当であることが示唆された。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
1: 当初の計画以上に進展している
理由
腎細胞癌組織での研究にとどまらず、in vitroの実験を施行し、耐性の機序の解明を重層的に示す事ができた。このことは当初の計画以上に進展している。耐性の機序として幹細胞性は指摘されてきたが、その背景に低酸素と炎症が関与していることが示せた。包括的な概念として、がん微小環境が話題となっているが、低酸素と炎症を遡上にあげる必要性を指摘する事ができた。
血管新生阻害作用を有する分子標的治療薬を投与すると、血管内皮細胞が障害され、腫瘍内の血管はほとんどが死滅する。しかし、一部の腫瘍血管は残存する。残存血管の付近に存在するがん細胞は極端な低酸素にさらされるため、代謝が変化する。TNF-αの分泌が行っているのはADAM17によって分泌型TNF-αが細胞外に分泌され、オートクラインあるいはパラクラインに細胞に作用し、NF-kBが活性化され、さらにTNF-αが分泌されるメカニズムを提唱した。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまではがん細胞自身の挙動について検索し、低酸素環境における組織の変化とサイトカインの重要性を示した。別の角度での研究として、血管新生が完全に阻害されて、癌血管が根絶されれば、残存する癌細胞は生存できないはずである。血管新生阻害薬投与にもかかわらず残存した腫瘍血管の特徴についても検索していく。さらには癌が低酸素に暴露されて順応していく過程をepigenetic な変化から解析していく。
epigeneticな変化については、DNAのメチル化が代表的であり、細胞の世代を超えて伝承される。DNAのメチル化以外にも、ヒストンテールのメチル化があるが、我々はこのヒストン修飾を中心に解析を進める計画である。低酸素という急激な環境の変化に対して迅速に細胞が反応できないと細胞は生存できない。ダイナミックな変化の分子細胞的にヒストンH3の27番リジン（H3K27）のメチル化を中心に解析する。治療抵抗性の細胞はがん幹細胞との類似が指摘されている。がん幹細胞の可塑性も指摘されている。この可塑性のメカニズムとしてH3K27のメチル化の関与を検索する。さらにH3K27のメチル化によって抑制されている遺伝子群を探索する。
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