腎細胞癌における上皮間葉転換に着目した新規標的分子の探索

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390374
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 大家 基嗣 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00213885)
• 研究分担者: 三上 修治 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20338180) ; 菊地 栄次 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (10286552) ; 中川 健 東京歯科大学, 歯学部, 教授 (50227740) ; 水野 隆一 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (60383824) ; 浅沼 宏 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70245570) ; 宮嶋 哲 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (90245572) ; 長田 浩彦 慶應義塾大学, 医学部, 研究員 (90265900)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 腎細胞癌 / 分子標的治療 / 薬剤耐性 / CD44

研究実績の概要

腎細胞癌を特徴付ける強い転移能と血管新生能に着目して、腎細胞癌の浸潤・転移機構の解析とともに分子標的治療抵抗性の分子病理学的解析を中心に研究した。
タバコをはじめとした外因性物質誘導性発癌に関わる転写因子aryl hydrocarbon receptor (AhR) の発現が、腎細胞癌の浸潤・転移に関与することを見出した。120名の腎細胞癌患者の病理組織を免疫組織学的に検討し、AhRの活性化が予後不良因子であることを示した。細胞株を使用したin vitroの実験で、AhRを活性化するTCDDを投与すると浸潤能が亢進した。siRNAによってAhRの発現を減弱化すると浸潤能は低下した。AhRは腎細胞癌の治療標的分子となりうる可能性を示した。
腎細胞癌における予後不良因子である紡錘細胞癌成分に関しては、上皮―間葉転換(EMT)に関わるSnailが紡錘細胞癌への移行に中心的な役割を果たし、MMP-2と MMP-9の発現亢進により浸潤・転移を促進することを示した。
淡明細胞型腎細胞癌ではVHL遺伝子の不活化によるHIF-VEGF分子経路が血管新生と癌細胞増殖に関与しており、転移性淡明細胞型腎細胞癌では同経路を阻害するスニチニブなどのtyrosine kinase inhibitor (TKI)による分子標的治療が第一選択となっている。TKI治療後残存癌組織では微小血管密度は低下を示すも、残存癌細胞の多くは癌幹細胞マーカーでもあるCD44とADAM17が陽性であり、これらがTKI治療抵抗性に関わる可能性を示した。腎癌細胞株を用いた研究では低酸素刺激によりCD44の発現が誘導されることを示した。TKIによる血管新生阻害によって低酸素環境が細胞内の代謝経路を変化させ、CD44をはじめとするがん幹細胞性分子を誘導し、治療抵抗性獲得に関与していることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Invasion and metastasis of renal cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mikami S, Oya M, Mizuno R, Kosaka T, Katsube KI, Okada Y
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 47(2) ページ: 63-7
  • DOI: 10.1007/s00795-013-0064-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Predictive Value of C-reactive Protein for Prognosis in Patients with Upper Tract Urothelial Carcinoma Treated with Radical Nephroureterectomy: A Multi-institutional Study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Kikuchi E, Shirotake S, Kanao K, Matsumoto K, Kobayashi H, Miyazaki Y, Ide H, Obata J, Hoshino K, Hayakawa N, Ito Y, Kosaka T, Kodaira K, Oyama M, Miyajima A, Momma T, Nakagawa K, Ueno M, Oya M
  • 雑誌名: Eur Urol 巻: 65(1) ページ: 227-34
  • DOI: 10.1016/j.eururo.2012.11.050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Independent Predictors for Bladder Outcomes after Treatment of Intravesical Recurrence following Radical Nephroureterectomy in Patients with Primary Upper Tract Urothelial Carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Kikuchi E, Kanao K, Matsumoto K, Shirotake S, Kobayashi H, Miyazaki Y, Ide H, Obata J, Hoshino K, Hayakawa N, Hagiwara M, Kosaka T, Oyama M, Miyajima A, Momma T, Nakagawa K, Jinzaki M, Hasegawa S, Nakajima Y, Oya M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 21(9) ページ: 3151-8
  • DOI: 10.1245/s10434-014-3657-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metastatic behavior of upper tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy: association with primary tumor location. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Kikuchi E, Kanao K, Matsumoto K, Kobayashi H, Ide H, Miyazaki Y, Obata J, Hoshino K, Shirotake S, Akita H, Kosaka T, Miyajima A, Momma T, Nakagawa K, Hasegawa S, Nakajima Y, Jinzaki M, Oya M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 21(3) ページ: 1038-45
  • DOI: 10.1245/s10434-013-3349-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] The predictive value of positive urine cytology for outcomes following radical nephroureterectomy in patients with primary upper tract urothelial carcinoma: a multi-institutional study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Kikuchi E, Kanao K, Matsumoto K, Shirotake S, Kobayashi H, Miyazaki Y, Ide H, Obata J, Hoshino K, Hayakawa N, Kosaka T, Oyama M, Miyajima A, Momma T, Nakagawa K, Jinzaki M, Nakajima Y, Oya M
  • 雑誌名: Urol Oncol 巻: 32(1) ページ: e19-26
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2013.07.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of TNF-α and CD44 is implicated in poor prognosis, cancer cell invasion, metastasis and resistance to the sunitinib treatment in clear cell renal cell carcinomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mikami S, Mizuno R, Kosaka T, Saya H, Oya M, Okada Y
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 136(7) ページ: 1504-1514
  • DOI: 10.1002/ijc.29137
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Multi-Institutional Validation of the Prognostic Value of the Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio for Upper Tract Urothelial Carcinoma Treated with Radical Nephroureterectomy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Kikuchi E, Kanao K, Matsumoto K, Shirotake S, Miyazaki Y, Kobayashi H, Kaneko G, Hagiwara M, Ide H, Obata J, Hoshino K, Hayakawa N, Kosaka T, Hara S, Oyama M, Momma T, Nakajima Y, Jinzaki M, Oya M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 21(12) ページ: 4041-8
  • DOI: 10.1245/s10434-014-3830-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visceral obesity is associated with better recurrence-free survival after curative surgery for Japanese patients with localized clear cell renal cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaneko G, Miyajima A, Yuge K, Yazawa S, Mizuno R, Kikuchi E, Jinzaki M, Oya M
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 45(2) ページ: 210-6
  • DOI: 10.1093/jjco/hyu193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical efficacy and prognostic factors of tumor progression in Japanese patients with advanced renal cell carcinoma treated with sorafenib. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Nakazawa H, Oya M, Kimura G, Fujii Y, Hatano T, Kawata N, Kume H, Morita M, Nakajima K, Ohno Y, Okegawa T, Takahashi S, Wakumoto Y, Horie S
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 45(3) ページ: 274-80
  • DOI: 10.1093/jjco/hyu200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of an adjuvant chemotherapeutic regimen on the clinical outcome in high-risk patients with upper tract urothelial carcinoma: A Japanese multi-institution experience. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirotake S, Kikuchi E, Tanaka N, Matsumoto K, Miyazaki Y, Kobayashi H, Ide H, Obata J, Hoshino K, Kaneko G, Hagiwara M, Kosaka T, Kanao K, Kodaira K, Hara S, Oyama M, Momma T, Miyajima A, Nakagawa K, Hasegawa S, Nakajima Y, Oya M
  • 雑誌名: J Urol 巻: 193(4) ページ: 1122-8
  • DOI: 10.1016/j.juro.2014.10.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of aryl hydrocarbon receptor promotes invasion of clear cell renal cell carcinoma and is associated with poor prognosis and cigarette smoke. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: Epub ahead of print ページ: Epub
  • DOI: 10.1002/ijc.29398
  • 査読あり
• [学会発表] Efficacy of axitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma previously treated with both VEGFR-TKI and mTORI. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuno R , Kosaka T, Mikami S, Oya M
  • 学会等名: 2014 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, The United States of America
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-06-03
• [学会発表] Dose adjustment of axitinib based on AUC monitoring in sunitinib-refractory advanced renal cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura Y, Chiyo K, Imamura, Uchino K, Kishida T, Matsubara N, Shinojima T, Oya M, Nakaigawa N, Yoshimura K, Takano T, Tanigawara Y
  • 学会等名: 2014 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, The United States of America
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-06-03
• [学会発表] Increased expression of aryl hydrocarbon receptor in clear cell renal cell carcinoma and infiltrating lymphocytes: Implications for cancer invasion, prognosis and tumor immunity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishida M, Mikami S, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Nakagawa K, Okada Y, Oya M
  • 学会等名: AUA2014 Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando,The United States of America
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] Prognostic significance of TNF-α and CD44 expression in crear cell renal cell carcinomas: implication of cancer invasion, metastasis, and resistance to sunitinib treatment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mikami S, Mizuno R, Kosaka T, Saya H, Oya M, Okada Y
  • 学会等名: AUA2014 Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando, The United States of America
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] Visceral obesity is a useful predictor of better recurrence-free survival after curative surgeries for Japanese patients with localized clear cell renal cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaneko G, Miyajima A, Hasegawa R, Mizuno R, Uchida Y, Hara S, Kikuchi E, Nakagawa K, Jinzaki M, Oya M
  • 学会等名: 29th Annual EAU Congress
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-15