ハイスループットスクリーニングを利用した、婦人科がん薬剤耐性克服に向けた治療戦略

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390375
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 八重樫 伸生 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00241597)
• 研究分担者: 豊島 将文 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (70451581)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: スクリーニング / 薬剤耐性 / 婦人科がん / 化学療法 / シスプラチン

研究実績の概要

本研究は、婦人科がん治療で頻用される抗がん剤であるシスプラチンに焦点を絞り、薬剤耐性がん細胞のシスプラチン感受性を亢進する分子の探索を目的とした研究である。6650遺伝子からなるsiRNAライブラリーを利用したハイスループット・スクリーニングで少量のCDDP投与と合成致死作用を示す分子を探索する。本年度の研究成果は以下のとおりである。
(1)上記の siRNAによる機能阻害実験で最終候補となった４遺伝子について、それぞれ蛋白発現ベクターを作成し過剰発現によりシスプラチン感受性に変化が生じるかを検討した。蛋白の発現はwestern blotおよび蛍光顕微鏡で発現量及び発現局在を確認した。その結果、細胞膜タンパク質であるTIE-1(Tyrosine kinase immunoglobulin-like and EGF-like domains 1)の強発現でシスプラチン感受性の低下を確認した。TIE-1はヒト生体内では血管内皮や未熟造血細胞に発現する事が知られており、TIE-2と共に血管新生や血管安定性に関わると考えられているが、TIE-1の卵巣がんや薬剤耐性との関わりは報告されていない。現在は卵巣がん臨床検体でのTIE-1蛋白発現を調べている。
(2)TIE-1はPI3KやActの活性化を誘導しアポトーシス抑制に関わる事が知られている。そこでTIE-1機能阻害および過剰発現細胞を用いてPI3K-Akt経路の蛋白発現およびリン酸化状態を検討している。
(3)卵巣がん患者におけるTIE-1発現の意義を検討するためにin silico解析を行った。データベース解析で卵巣がん患者1582人の全生存期間を調べたところ、TIE-1高発現群では有意に予後不良となる事を確認した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of plasminogen activator inhibitor-1 is a potential therapeutic strategy in ovarian cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mashiko S, Kitatani K, Toyoshima M, Ichimura A, Dan T, Usui T, Ishibashi M, Shigeta S, Nagase S, Miyata T, Yaegashi N
  • 雑誌名: Cancer Biology & Therapy 巻: 16 ページ: 253-260
  • DOI: 10.1080/15384047.2014.1001271.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Solitary uterine metastasis of invasive lobular carcinoma after adjuvant endocrine therapy: a case report. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima M, Iwahashi H, Shima T, Hayasaka A, Kudo T, Makino H, Igeta S, Matsuura R, Ishigaki N, Akagi K, Sakurada J, Suzuki H, Yoshinaga K
  • 雑誌名: Journal of Medical Case Reports 巻: 9 ページ: 47
  • DOI: 10.1186/s13256-014-0511-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spontaneous retroperitoneal hemorrhage caused by rupture of an ovarian artery aneurysm: a case report and review of the literature. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima M, Kudo T, Igeta S, Makino H, Momono Y, Shima T, Matsuura R, Ishigaki N, Akagi K,Takeyama Y, Iwahashi H, Rikimaru H, Sato A, Yoshinaga K
  • 雑誌名: Journal of Medical Case Reports 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical outcome of pelvic exenteration in patients with advanced or recurrent uterine cervical cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Nagase S, Kaiho-Sakuma M, Nagai T, Kurosawa H, Toyoshima M, Tokunaga H, Otsuki T, Utsunomiya H, Takano T, Niikura H, Ito K, Yaegashi N.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 19 ページ: 133-138
  • DOI: 10.1007/s10147-013-0534-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feasibility study of gemcitabine plus docetaxel in advanced or recurrent uterine leiomyosarcoma and undifferentiated endometrial sarcoma in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takano T, Niikura H, Ito K, Nagase S, Utsunomiya H, Otsuki T, Toyoshima M, Tokunaga H, Kaiho-Sakuma M, Shiga N, Nagai T, Tanaka S, Otsuki A, Kurosawa H, Shigeta S, Tsuji K, Yamaguchi T, Yaegashi N
  • 雑誌名: International journal of clinical oncology 巻: 19 ページ: 897-905
  • DOI: 10.1007/s10147-013-0627-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paclitaxel-for advanced or recurrent carcinosarcoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takano T, Otsuki T, Tokunaga H, Toyoshima M, Utsunomiya H, Nagase S, Niikura H, Ito K, Yaegashi N, Yamada H, Tase T, Kagabu M, Shoji T, Sugiyama T, Sato N, Fujimoto T, Terada Y, Nakahara K, Kurachi H, Yokoyama Y, Mizunuma H, Soeda S, Nishiyama H, Matsumoto T, Sato S, Shimada M, Kigawa J.
  • 雑誌名: International journal of clinical oncology 巻: 19 ページ: 1052-1058
  • DOI: 10.1007/s10147-013-0658-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Pathogenesis of Uterine Serous Carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagase S, Suzuki F, Tokunaga H, Toyoshima M, Utsunomiya H, Niikura H, Yaegashi N
  • 雑誌名: Curr Obstet Gynecol Rep 巻: 3 ページ: 33-39
  • DOI: 10.1007/s13669-013-0069-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of Postoperative Chemotherapy in Patients with Uterine Carcinosarcoma: A Retrospective Survey of the Tohoku Gynecologic Cancer Unit. (2014)
  • 著者名/発表者名: Otsuki A, Otsuki T, Tokunaga H, Niikura H, Nagase S, Sugiyama T, Toyoshima M, Utsunomiya H, Yokoyama Y, Mizunuma H, Sato N, Terada Y, Shoji T, Sugiyama T, Nakahara K, Ohta T, Yamada H, Tase T, Nishiyama H, Fujimori K, Takano T, Takahashi F, Watanabe Y, Yaegashi N
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: PMID: 25030547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes of Abdominal Radical Trachelectomy: Results of a Multicenter Prospective Cohort Study in a Tohoku Gynecologic Cancer Unit. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga H, Watanabe Y, Niikura H, Nagase S, Toyoshima M, Shiro R, Yoshihito Yokoyama Y, Mizunuma H, Ohta T, Nishiyama H, Watanabe T, Sato N, Sugiyama T, Takano T, Takahashi F, Yaegashi N
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s10147-014-0763-6.
  • 査読あり
• [学会発表] Transferrin facilitates DNA-double strand breaks via transferrin receptor 1 in human fallopian tube epithelial cells: possible involvement of transferrin in carcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeta S, Toyoshima M, Kitatani K, Ishibashi M, Usui T, Yaegashi N
  • 学会等名: Society for Reproductive Investigation 62th scientific annual meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] セラミドによる卵巣がん播種転移制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北谷和之、豊島将文、臼井利典、重田昌吾、石橋ますみ、永瀬智、八重樫伸生
  • 学会等名: 第3回婦人科がんバイオマーカー研究会学術集会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡市）
  • 年月日: 2015-02-21
  • 招待講演
• [学会発表] スフィンゴ脂質セラミドを利用した卵巣がん播種転移薬の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北谷和之、豊島将文、臼井利典、重田昌吾、石橋ますみ、永瀬智、八重樫伸生
  • 学会等名: 第2回婦人科がんバイオマーカー研究会学術集会
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学（東京都港区）
  • 年月日: 2014-07-04
• [学会発表] Investigation of PAI-1 as a new therapeutic target for ovarian cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satsuki Mashiko, Masafumi Toyoshima, Kazuyuki Kitatani , Shogo Shigeta , Masumi Ishibashi , Nobuo Yaegashi
  • 学会等名: 第66回日本産科婦人科学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-04-19
• [学会発表] セラミドによる細胞運動性の調節：セラミドリポソームの抗卵巣がん播種転移薬としての可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北谷和之，豊島将文，増子さつき，重田昌吾，石橋ますみ，永瀬智，八重樫伸生
  • 学会等名: 第66回日本産科婦人科学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-04-18
• [学会発表] 大規模 siRNA スクリーニングを用いた 卵巣がんのシスプラチン抵抗性を克服する分子標的の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石橋ますみ、豊島将文、北谷和之、増子さつき、重田昌吾、八重樫伸生
  • 学会等名: 第66回日本産科婦人科学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-04-18