ＥＭＴを標的とする、微少環境ストレス誘導転移の解明と克服～卵巣癌の予後向上へ～

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390380
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 梶山 広明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00345886)
• 研究分担者: 柴田 清住 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90335026)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 卵巣癌 / 腹膜播種 / 上皮間葉転換 / 薬剤耐性

研究概要

本研究の目的は、ALX-1/4, HOXB2, ZEB-1, PLAGL2を初めとしたEMT転写因子の発現亢進性を獲得した高転移性卵巣癌細胞が微少環境ストレス抵抗性を獲得していくプロセスとメカニズムを詳細に検討することである。研究2年目にあたる本年の研究成果は以下の通りである。1. 初年度は主としてALX4のEMT誘導性を明らかにしたが、本年度は、in vitro invasion assayとcolony forming assayによる機能解析の結果、ALX4発現と浸潤性／非足場依存増殖能がポジティブにリンクしていることを明らかとした。また、ALX4の遺伝子発現抑制により、Slugの発現が抑制され、逆に、ALX4の強制発現によりSlugの発現は亢進するというEMT転写因子同士の双方向性リンクが示唆された。2. HOXB13とALX4は複合体を形成し、これらの相互作用がSlugの発現の調節メカニズムであることが判明した。3. ZEB1および誘導因子TGF-βに注目し、薬剤耐性化した卵巣癌が二次的な転移・薬剤耐性能を獲得するメカニズムを検討した。結果的に、NOS2TR/NOS3TR細胞（パクリタキセル耐性卵巣癌細胞）では、(1)ZEB1ノックダウンによる転移能低下および抗癌剤感受性の上昇のメカニズムとして、METの誘導およびAkt活性の抑制によるアポトーシスの関与が示唆された。(2)TGF-β添加により、NOS2TR/NOS3TR細胞はZEB1の発現とともにEMTが誘導され、p-smad2およびTGFβ-R1発現の亢進を認めた。これより薬剤耐性卵巣癌は親株と比較し、 TGF-βシグナル経路が活性化され、EMTの誘導を通じて、転移能が亢進するメカニズムが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究プロジェクトの構成テーマの一つであるEMT転写因子PLAGL2に関し「Carcinogenesis」に投稿し、アクセプトされた（PLAGL2はsmall GTPaseの活性を調節することにより、細胞運動及びアクチン骨格の構成を制御する）。それ以外のテーマについても、概ね順調に進展しているといえる。

今後の研究の推進方策

腹膜中皮細胞関連研究：中皮細胞が不死化されていないため、その都度のprimary cultureで得られ、研究に使用されている。研究の効率化のためにも不死化細胞を作成する。

研究成果

• [雑誌論文] PLAGL2 regulates actin cytoskeletalarchitecture and cell migration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekiya R, Maeda M, Yuan H, Asano E, Hyodo T, Hasegawa H, Ito S, Shibata K,Hamaguchi M, Kikkawa F, Kajiyama H, Senga T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of REV7 enhances cisplatin sensitivity in ovarian clear cell carcinoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Niimi K, Murakumo Y, Watanabe N, Kato T, Mii S, Enomoto A, Asai M, Asai N, Yamamoto E, Kajiyama H, Shibata K, Kikkawa F, Takahashi M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrence-predicting prognostic factors for patients with early-stage epithelial ovarian cancer undergoing fertility-sparing surgery: a multi-institutional study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajiyama H, Utsumi F, Higashi M, Sakata J, Sekiya R, Mizuno M, Umezu T, Suzuki S, Yamamoto E, Mitsui H, Niimi K, Shibata K, Kikkawa F.
  • 雑誌名: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 巻: 175 ページ: 97-102
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2014.01.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival benefit of taxane plus platinum in recurrent ovarian cancer with non-clear cell, non-mucinous histology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajiyama H, Shibata K, Mizuno M, Umezu T, Suzuki S, Sekiya R, Niimi K, Mitsui H, Yamamoto E, Kawai M, Nagasaka T, Kikkawa F.
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol. 巻: 25 ページ: 43-50
  • DOI: 10.3802/jgo.2014.25.1.43.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of chromobox homolog 7 (CBX7) is associated with poor prognosis in ovarian clear cell adenocarcinoma via TRAIL-induced apoptotic pathway regulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinjo K, Yamashita Y, Yamamoto E, Akatsuka S, Uno N, Kamiya A, Niimi K, Sakaguchi Y, Nagasaka T, Takahashi T, Shibata K, Kajiyama H, Kikkawa F, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALX1 induces snail expression to promote epithelial-to-mesenchymal transition and invasion of ovarian cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuan H, Kajiyama H, Ito S, Yoshikawa N, Hyodo T, Asano E, Hasegawa H, Maeda M, Shibata K, Hamaguchi M, Kikkawa F, Senga T.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 ページ: 1581-90
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of indirect nonequilibrium atmospheric pressure plasma on anti-proliferative activity against chronic chemo-resistant ovarian cancer cells in vitro and in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Utsumi F, Kajiyama H, Nakamura K, Tanaka H, Mizuno M, Ishikawa K, Kondo H, Kano H, Hori M, Kikkawa F.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 ページ: e81576
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0081576.
  • 査読あり
• [学会発表] Future Perspective of Strategic Plasma Therapy for Refractory Epithelial Ovarian Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Kajiyama, Fumi Utsumi, Kae Nakamura, Hiromasa Tanaka , Masaru Hori , Fumitaka Kikkawa
  • 学会等名: The 1st International Workshop on Plasma for Cancer Treatment
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 20140325-20140326
  • 招待講演
• [学会発表] Perspective of fertility-sparing surgery in patients with early-stage epithelial ovarian cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Kajiyama
  • 学会等名: Annual Symposium of KSGO and KGOG
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20131105-20131106
  • 招待講演
• [学会発表] Perspective of strategic plasma therapy for prognostic improvement of patients with ovarian cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Kajiyama, Fumi Utsumi, Kae Nakamura, Hiromasa Tanaka , Masaru Hori , Fumitaka Kikkawa
  • 学会等名: 2013 JSAP-MRS Joint Symposia
  • 発表場所: Kyoto, Doshisya University
  • 年月日: 20130916-20130920
  • 招待講演
• [学会発表] 薬剤耐性獲得卵巣癌細胞におけるEMT誘導性とそのメカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: 梶山広明
  • 学会等名: 第54回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: 東京 港区 ホテル グランパシフィック LE DAIBA
  • 年月日: 20130719-20130721
• [学会発表] 脈管侵襲陽性例における上皮間葉転換誘導転写因子Twistの発現意義 ～子宮頸癌症例の生存分析から～ (2013)
  • 著者名/発表者名: 梶山広明
  • 学会等名: 第54回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: 東京 港区 ホテル グランパシフィック LE DAIBA
  • 年月日: 20130719-20130721
• [図書] EBM婦人科疾患の治療 2013-2014 (2013)
  • 著者名/発表者名: 梶山広明
  • 総ページ数: 522
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 産科婦人科疾患最新治療 2013-2015 (2013)
  • 著者名/発表者名: 梶山広明
  • 総ページ数: 308
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] がん・生殖医療 妊孕性温存の診療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 梶山広明
  • 総ページ数: 312
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 名古屋大学産婦人科
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/obgy/