ＥＭＴを標的とする、微少環境ストレス誘導転移の解明と克服～卵巣癌の予後向上へ～

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390380
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 梶山 広明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00345886)
• 研究分担者: 柴田 清住 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90335026)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 卵巣癌 / 腹膜播種 / 微小環境 / 上皮間葉転換

研究実績の概要

本課題の目的は、ALX-1/4、 HOXB13、 ZEB-1、 PLAGL2を初めとしたEMT転写因子の発現亢進性を獲得した高転移性卵巣癌細胞が微少環境ストレス抵抗性を獲得していくプロセスとメカニズムを詳細に検討することである。研究最終年度にあたる本年の研究成果は以下の通りである。1) 昨年度までは主としてALX4のEMT誘導性／非足場依存増殖能獲得の観点から、HOXB13とALX4は複合体を形成し、これらの相互作用がSlugの発現の調節メカニズムであることを示す数々の予備研究を行ったが、本年度はそれらのデータの確証をとり、論文化につなげることができた｛Yuan H: Oncotarget 2015 in press｝。高転移性・薬剤耐性卵巣癌においてHOXB13/SLUGおよびALX4/SLUGアクシスがEMTおよび浸潤の促進の新たの経路を発見した。2) ZEB1および誘導因子TGF-βに注目し、薬剤耐性化した卵巣癌が二次的な転移・薬剤耐性能を獲得するメカニズムを検討するプロジェクトを進めている。本年度の進捗は以下の通りである。①ZEB1ノックダウンによるstable shRNAベクターを作成し、動物実験における腹膜播種能を検討した。その結果、コントロールと比較しZEB1ノックダウン薬剤耐性化高転移性卵巣癌細胞の腹膜転移形成能は有意に抑制され、全生存率の延長につながった。②臨床検体を用いた実際の卵巣患者の腫瘍におけるZEB1発現は予後不良性と有意に相関していた（無進行生存期間および全生存期間）。現在これらの結果を踏まえて最終的な論文作成化を進めている。これらの一連の結果から薬剤（ストレス）耐性誘導性のEMTがsudden metastasisに重要な役割を担っており、詳細なメカニズム解明とともにその阻害が予後延長に寄与しうるという基礎的データの構築につながった。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] HOXB13 and ALX4 induce SLUG expression for the promotion of EMT and cell invasion in ovarian cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 1.Yuan H, Kajiyama H, Ito S, Chen D, Shibata K, Hamaguchi M, Kikkawa F, Senga T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] GPC3 expression in mouse ovarian cancer induces GPC3 specific T cell-mediated immune response through M1 macrophages and suppresses tumor growth (2014)
  • 著者名/発表者名: 2.Luo C, Shibata K, Suzuki S, Kajiyama H, Senga T, Koya Y, Daimon M, Yamashita M, Kikkawa F.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 32 ページ: 913-21
  • DOI: 10.3892/or.2014.3300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of the miR200 family of microRNAs in mesothelial cells suppresses the dissemination of ovarian cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 3.Sugiyama K, Kajiyama H, Shibata K, Yuan H, Kikkawa F, Senga T
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 13 ページ: 2081-91
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0135
  • 査読あり
• [雑誌論文] PLAGL2 regulates actin cytoskeletal architecture and cell migration. Carcinogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: 4.Sekiya R, Maeda M, Yuan H, Asano E, Hyodo T, Hasegawa H, Ito S, Shibata K, Hamaguchi M, Kikkawa F, Kajiyama H, Senga T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35 ページ: 1993-2001
  • DOI: 10.1093/carcin/bgu081
  • 査読あり
• [学会発表] PLAGL2 regulates cell migration and actin cytoskeleton organization. (2014)
  • 著者名/発表者名: 関谷龍一郎、三井寛子、鈴木史朗、水野美香、柴田清住、梶山広明、千賀威、吉川史隆
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-10-27
• [学会発表] 薬剤耐性卵巣癌におけるEMT転写因子ZEB1および誘導因子TGF-βの関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂田 純、梶山広明、関谷龍一郎、三井寛子、鈴木史朗、梅津朋和、水野美香、柴田清住、吉川史隆
  • 学会等名: 第56回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: 栃木県宇都宮市 栃木県総合文化センター
  • 年月日: 2014-07-17
• [備考] 名古屋大学産婦人科
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/obgy/