抗炎症、骨量増加作用を併せ持つＴＮＦ拮抗薬開発と歯周疾患への応用

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390413
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 大谷 啓一 東京医科歯科大学, 歯学部, 非常勤講師 (10126211)
• 研究分担者: 青木 和広 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (40272603) ; 高橋 真理子 東京医科歯科大学, 歯学部, 技術職員 (90334440) ; 二藤 彰 鶴見大学, 歯学部, 教授 (00240747)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 骨吸収阻害薬 / TNF拮抗薬 / 骨形成促進 / 歯周病 / 抗炎症 / DDS / ナノゲル

研究実績の概要

本年度は最終年であったので研究実績のまとめを以下のように行った。
本研究で用いた各種の抗炎症、骨量増加作用を併せ持つ候補薬物ではW9ペプチドが最も効果的であった。W9ペプチドは易分解性のため血中半減期が短いと想定されて、何らかのDDSを工夫しなければ実用には供し得ないことが明らかであった。そこで各種の担体を検討してCHPナノゲルとゼラチンハイドロゲルが有用であることを明らかにしてきた。CHPナノゲルは徐放性の制御に問題があり、それを克服するためにPEGSH分子を架橋すると徐放がより遅くなるためW9ペプチドを効果的に利用できる可能性があった。そこで動物実験としてマウスを低カルシウム食での飼育を行い、急速な骨吸収を起こさせる実験系でW9-CHP-PEGSHの効果の検討を行った。低カルシウム食飼育マウスでは海綿骨を中心として骨吸収が急速に進行するが、W9-CHP-PEGSHを背部皮下に5日間投与してX線学的、組織学的に検討を行ったところ、骨吸収の抑制効果が認められ骨量増加が観察された。一方、W9単味、W9-CHPでは骨吸収効果は認められなかった。担体のPEGSH分子架橋による徐放制御が有効に作用している可能性が示された。さらにこの効果がW9の作用に基ずくものであることを確かめる目的で、血液中のW9ペプチド濃度をin vitroでの骨吸収抑制効果を外挿して推定したところ、担体による徐放効果が骨吸収抑制効果と相関することが示された。
以上の結果よりW9-CHP-PEGSHはTNF拮抗作用による抗炎症作用と骨量増加作用が効果的に発揮されることが明らかとなった。歯周病のような炎症性骨吸収を病態とする病変に対する治療薬として有用である可能性が示された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A disulfide bond replacement strategy enables the efficient design of artificial therapeutic peptides. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aoki,K. Maeda,M. Nakae,T. Okada,Y. Ohya,K. Chiba,K
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 70 ページ: 7774-7779
  • DOI: 10.1016/j.tet.2014.05.079
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Use of a gelatin hydrogel membrane containing beta-tricalcium phosphate for guided bone regeneration enhances rapid bone formation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Noritake, K. Kuroda, S. Nyan, M. Atsuzawa, Y. Uo, M. Ohya, K. Kasugai, S
  • 雑誌名: Dental Mater J 巻: 33 ページ: 674-680
  • DOI: 10.4012/dmj.2014-123 2014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gelatin hydrogel as a carrier of recombinant human fibroblast growth factor-2 during rat mandibular distraction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Kabasawa Y, Tabata Y, Aoki K, Ohya K, Omura K
  • 雑誌名: J Oral Maxillofac Surg. 巻: 72 ページ: 2015-2031
  • DOI: 10.1016/j.joms.2014.03.014
  • 査読あり
• [学会発表] RANKL結合ペプチドの骨吸収抑制作用と骨形成促進作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木和広、菅森泰隆、加藤玄樹、上原智己、新井祐貴、Md.Zahirul Haq Bhuyan、Neil Alles、Masud Khan、高橋真理子、田村幸彦、若林則幸、大谷啓一
  • 学会等名: 第56回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Ⅱ型ウシコラーゲン誘導のマウス関節リウマチモデルを用いたRANKL結合ペプチドの骨形成促進作用と骨吸収抑制作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤玄樹、清水康広、菅森泰隆、田村幸彦、小野卓史、大谷啓一、青木和広
  • 学会等名: 第56回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] RANKL-binding peptides increased bone formation in a murine calvarial defect model (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugamori,Y. Honma,M. Kato,G. Tamura,Y. Furuya,Y. YasudaH, Tabata,Y. Udagawa,N. Ohya,K. Suzuki,H. Aoki,K
  • 学会等名: アメリカ骨代謝学会2014
  • 発表場所: ヒューストン、アメリカ
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-15
• [学会発表] RANKL結合ペプチドはマウス頭蓋骨欠損モデルの骨新生を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 菅森泰隆、本間雅、加藤玄樹、田村幸彦、古屋優里子、保田尚孝、田畑泰彦、宇田川信之、大谷啓一、鈴木洋史、青木和広
  • 学会等名: 第32回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-24 – 2014-07-26
• [学会発表] マウス骨吸収モデルにおいてPEG架橋したCHPナノゲルは合成ペプチドW9の骨量減少抑制効果を増強した (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊三、青木和広、田村幸彦、大谷啓一
  • 学会等名: 第34回日本歯科薬物療法学会学術大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-06-21 – 2014-06-22
• [備考] 硬組織薬理学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/hpha/index.html