ＣＣＮファミリーの微小環境調整マスターマインドとしての分子基盤の解明と医学的応用

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390415
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 滝川 正春 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (20112063)
• 研究分担者: 久保田 聡 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90221936) ; 服部 高子 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (00228488) ; 西田 崇 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (30322233) ; 青山 絵理子 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (10432650)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: CCN2/CTGF / CCN3/Nov / CCNファミリー / 骨 / 軟骨 / 組織再生 / トランスジェニックマウス / 変形性関節症

研究実績の概要

（１）H25年度の研究実績の概要に記載した(1),(2)はすでにH25年度の時点で論文発表済みであったが、今回新たに(3),(4)についても論文発表を行った。（２）CCN2遺伝子の発現を内部から誘導することによって組織再生を促す方法として、低出力性超短波(LIPUS)が培養軟骨細胞のCCN2発現とアグリカンおよびII型コラーゲンの発現を亢進することは昨年見いだしたが、in vivoで非侵襲性に外部からラット膝関節にLIPUSをあてることによって膝関節軟骨のCCN2の発現を上昇させることが出来ることを見いだした。LIPUS療法は骨折治療では保険適用されており、臨床応用の可能性が格段に高まった。（３）軟骨特異的CCN3過剰発現トランスジェニックマウスに骨形成能の低下が見られることを昨年度報告したが、これが内軟骨性骨形成の異常によることを見いだした。（４）CCN2が骨格筋細胞の初期分化を促進する一方、終末分化は阻害することを見いだし、CCN2のマスターマインドとしての役割の一端を示した。（５）CCN2がRANKとOPGとの結合を介して破骨細胞形成を制御しているというやはりマスターマインドとしての役割を明らかにした。（６）内軟骨性骨形成過程の各増殖・分化段階で重要な役割を果たす各種成長因子とCCN2の結合能をsurface plasmon resonance (SPR)で順次調べたところ、TGF-beta1, VEGFには高い親和性、TGF-beta3, PDGF-BB, GDF-5には中等度の親和性で結合し、IGF-1, IGF-II, PTHrPには結合しないことが明らかになった。CCN2がIGF-I II, VEGFの発現を制御することは過去に報告しているが、これらの結果は、CCN2のマスターマインドとしての作用機構と一つとしてその物理的結合が重要であることを示している。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cellular and molecular actions of CCN2/CTGF and their role under physiological and pathological conditions (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubota S. and Takigawa M.
  • 雑誌名: Clinical Science(invited review) 巻: 128(3) ページ: 181-196
  • DOI: 10.1042/CS20140264
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CCN family protein 2 (CCN2) promotes the early differentiation, but inhibits the terminal differentiation of skeletal myoblasts (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Kubota S, Aoyama E, Janune D, Lyons KM, Takigawa M.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 157(2) ページ: 91-100
  • DOI: 10.1093/jb/mvu056
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CCN2 enhances RANKL-induced osteoclast differentiation via direct binding to RANK and OPG (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoyama E, Kubota S, Khattab HM, Nishida T, Takigawa M.
  • 雑誌名: Bone 巻: 73 ページ: 242-248
  • DOI: 10.1016/j.bone.2014.12.058
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fluocinolone acetonide is a potent synergistic factor of TGF-β3-associated chondrogenesis of bone marrow-derived mesenchymal stem cells for articular surface regeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Emilio Satoshi Hara, Mitsuaki Ono, Pham Thanh Hai, Wataru Sonoyama, Satoshi Kubota, Masaharu Takigawa, Takuya Matsumoto, Marian F. Young, Bjorn R. Olsen, Takuo Kuboki
  • 雑誌名: J. Bone Miner. Res. 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1002/jbmr.2502.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physical interaction of CCN2 with diverse growth factors involved in chondrocyte differentiation during endochondral ossification (2015)
  • 著者名/発表者名: Khattab HM, Aoyama E, Kubota S, Takigawa M
  • 雑誌名: J. Cell Commun. Signal. 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1007/s12079-015-0290-x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Terminology of CCN1-6 should not be applicable for their fragments and be limited to only full length CCN1-6 (2015)
  • 著者名/発表者名: Takigawa M.
  • 雑誌名: J Cell Commun. Signal. 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1007/s12079-015-0269-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCN2 as a novel molecule that supports energy metabolism of chondrocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Aya Maeda-Uematsu, Satoshi Kubota, Harumi Kawaki, Kazumi Kawata, Yoshiaki Miyake, Takako Hattori, Takashi Nishida, Norifumi Moritani, Karen M. Lyons, Seiji Iida and Masaharu Takigawa
  • 雑誌名: J. Cell Biochem 巻: 115 ページ: 854-865
  • DOI: 10.1002/jcb.24728
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Connective tissue growth factor (CCN2) and microRNA-21 are components of a positive feedback loop in pancreatic stellate cells (PSC) during chronic pancreatitis and are exported in PSC-derived exosomes (2014)
  • 著者名/発表者名: Charrier A, Chen R, Chen L, Kemper S, Hattori T, Takigawa M, Brigstock DR.
  • 雑誌名: J Cell Commun Signal 巻: 8 ページ: 147-156
  • DOI: 10.1007/s12079-014-0220-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exosomes mediate intercellular transfer of pro-fibrogenic connective tissue growth factor (CCN2) between hepatic stellate cells, the principal fibrotic cells in the liver (2014)
  • 著者名/発表者名: Charrier A, Chen R, Chen L, Kemper S, Hattori T, Takigawa M, Brigstock DR.
  • 雑誌名: Surgery 巻: 156 ページ: 548-555
  • DOI: 10.1016/j.surg.2014.04.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct interaction between CCN family protein 2 and fibroblast growth factor 1 (2014)
  • 著者名/発表者名: 6)Abd El Kader T, Kubota S, Anno K, Tanaka S, Nishida T, Furumatsu T, Aoyama E, Kuboki T, Takigawa M.
  • 雑誌名: J Cell Commun Signal 巻: 8(2) ページ: 157-63
  • DOI: 10.1007/s12079-014-0232-z
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 軟骨細胞分化に与えるセロトニンの作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西田 崇、久保田聡、滝川正春
  • 学会等名: 第28回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-03-06 – 2015-03-07
• [学会発表] CCN2とRab14の相互作用が軟骨細胞の小胞輸送に及ぼす役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 星島光博、服部高子、青山絵理子、西田 崇、上岡 寛、滝川正春
  • 学会等名: 第28回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-03-06 – 2015-03-07
• [学会発表] 骨軟骨再生因子CCN2の軟骨細胞アミノ酸代謝への影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村瀬有里香、服部高子、青山絵理子、前田 彩、川木晴美、佐々木朗、滝川正春、久保田聡
  • 学会等名: 第28回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-03-06 – 2015-03-07
• [学会発表] Assessment of the regenerative effects of CCN2 independent modules on chondrocytes in vitro and osteoarturiritis models in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Abd El Kdaer, T., Kubota, S., Nishida, T., Hattori, T., Aoyama, E., Janune, D., Hara, E. S., Ono, M., Tabata, Y., Kuboki, T., Takigawa, M.
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] SOX9のユビキチンリガーゼE6-AP/UBE3Aは正常な骨格形成に必須である (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部高子、木住野達也、Shelley Stephen、Heidi Eberspaecher、巻さゆみ、滝川正春、西田 崇、久保田聡、Benoit de Crombrugghe、安田秀世
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 血小板に存在するCCNファミリーメンバーとその由来 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 規子、久保田聡 、青山絵理子、滝川正春
  • 学会等名: 第35回岡山歯学会学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-10-26
• [学会発表] 破骨細胞分化における新規CCN2結合タンパク質DCL-1の発現と機能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青山絵理子、星島光博、服部高子、久保田聡、滝川正春
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 血小板に存在するCCNファミリータンパク質とその役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 規子、久保田聡 、青山絵理子、滝川正春
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] CCN2は筋芽細胞の初期分化を促進するが、後期分化を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 西田 崇、久保田聡、青山絵理子、ダニーロ ジャヌネ、カレン ライアン、滝川正春
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] E6-AP/UBE3AはSOX9のユビキチンリガーゼとして軟骨組織の分化を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部高子、木住野達也、Shelley Stephen、Heidi Eberspaecher、巻さゆみ、滝川正春、Benoit de Crombrugghe、安田秀世
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 骨軟骨再生因子CCN2の軟骨細胞アミノ酸代謝における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村瀬有里香、久保田聡、前田 彩、川木晴美、青山絵理子、佐々木朗、滝川正春
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-15
• [学会発表] 新たなCCN2結合因子DCL-1の破骨細胞分化における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青山絵理子、星島光博、服部高子、久保田聡、滝川正春
  • 学会等名: 第56回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 軟骨特異的CCN3過剰発現は軟骨の最終分化の遅延だけでなく、変形性関節症を誘発する (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部高子、大野充昭、星島光博、角谷宏一、窪木拓男、滝川正春
  • 学会等名: 第56回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 超高齢社会における歯科基礎医学の役割：機能的観点から〜CCNファミリーメンバー２のアンチエイジング作用〜 (2014)
  • 著者名/発表者名: 滝川正春
  • 学会等名: 第56回歯科基礎医学会学術大会・総会 日本学術会議シンポジウム「超高齢社会における歯科基礎医学の役割」
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-09-24 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] トランスオーミックアプローチによるCCN2の代謝支持機能の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田聡、村瀬友里香、植松-前田 彩、服部高子、西田 崇、滝川正春
  • 学会等名: 第6回日本CCNファミリー研究会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] 血小板に存在するCCNファミリーメンバーの存在様態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 規子、久保田聡 、青山絵理子、滝川正春
  • 学会等名: 第6回日本CCNファミリー研究会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-08-30
• [学会発表] The regenerative effect of CCN2 independent modules on chondrocytes in vitro and osteoarturiritis models in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Abd El Kdaer, T., Kubota, S., Nishida, T., Hattori, T., Aoyama, E., Janune, D., Hara, E. S., Ono, M., Tabata, Y., Kuboki, T., Takigawa, M.
  • 学会等名: 第6回日本CCNファミリー研究会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-08-30
• [学会発表] RANKデコイレセプターOPGとCCN2の相互作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青山絵理子、西田 崇、久保田聡、滝川正春
  • 学会等名: 第6回日本CCNファミリー研究会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-08-30
• [学会発表] CCN2に依存した低出力超音波(LIPUS)の軟骨細胞への作用メカニズムの解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西田 崇、久保田聡、青山絵理子、山中信康、Lyons, K. M., 滝川正春
  • 学会等名: 第6回日本CCNファミリー研究会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-08-30
• [学会発表] 高分化型および低分化型ヒト口腔癌細胞株におけるCCNファミリータンパク質の発現 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高嶋荘一朗、西田 崇、久保田聡、滝川正春
  • 学会等名: 第6回日本CCNファミリー研究会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-08-30
• [学会発表] CCN2結合因子DCL-1の破骨細胞分化制御因子としての役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青山絵理子、服部高子、滝川正春
  • 学会等名: 第32回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-24 – 2014-07-26
• [学会発表] 培養軟骨細胞における低出力性超音波(LIPUS)によるCCN2産生亢進機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西田 崇、久保田聡、青山絵理子、山中信康、Lyons, K. M., 滝川正春
  • 学会等名: 第32回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-24 – 2014-07-26
• [学会発表] 軟骨分化促進因子CCN2の新たな細胞内機能：CCN2とRab14GTPaseの相互作用が軟骨細胞の小胞輸送に及ぼす役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 星島光博、服部高子、青山絵理子、西田崇、上岡 寛、滝川正春
  • 学会等名: 第32回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-24 – 2014-07-26
• [学会発表] 粉末食で飼育したマウスの下顎骨形態変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河野加奈、柳田剛志、久保田聡、滝川正春、上岡 寛、山城 隆
  • 学会等名: 第32回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-24 – 2014-07-26
• [学会発表] LIPUS promotes CCN2-mediated cartilage matrix gene expression via MAPK pathways (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida, T., Kubota, S., Aoyama, E., Yamanaka, N. and Takigawa, M.
  • 学会等名: 92nd IADR
  • 発表場所: Cape Town, South Africa
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-28
• [学会発表] 血小板に含まれるマトリセルラーCCNファミリータンパク質 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原規子、久保田聡、青山絵里子、滝川正春
  • 学会等名: 第46回日本結合組織学会学術大会・第61回マトリックス研究会大会合同学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] CCN2 induces osteoclastogenesis by regulating RANK/RANKL/OPG system (2014)
  • 著者名/発表者名: Aoyama E, Kubota S, Nishida T, and Takigawa M
  • 学会等名: ECTS Congress 2014
  • 発表場所: Prague, Czech Republic
  • 年月日: 2014-05-17 – 2014-05-20
• [備考] 岡山大学 歯学部先端領域研究センター（ＡＲＣＯＣＳ）
  • URL: http://www.dent.okayama-u.ac.jp/arcocs/