活性酸素の制御による口腔がん幹細胞標的治療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390448
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 戸塚 靖則 北海道大学, -, 名誉教授 (00109456)
• 研究分担者: 大廣 洋一 北海道大学, 歯学研究科(研究院), 講師 (40301915) ; 大賀 則孝 北海道大学, 歯学研究科(研究院), 助教 (40548202) ; 鄭 漢忠 北海道大学, 歯学研究科(研究院), 教授 (80180066)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 腫瘍血管内皮細胞 / 活性酸素 / 転移 / VEGF

研究実績の概要

癌組織は強い低酸素とともに，極度の低栄養状態にある．そこで，平成26年度は低酸素培養器を用い，低酸素，低酸素(1%～5％O2)，低栄養下(無血清培地下)で，活性酸素（ROS）能が変化するかを検討した．低酸素，低栄養にすると腫瘍血管内皮においてROSが蓄積し，これまでわれわれが見出してきた腫瘍血管内皮の特性の一部が誘導された．つまり，腫瘍血管内皮においてCOX2, VEGF, PTGIR, Biglycan などこれまでわれわれが腫瘍血管内皮において高い発現と血管新生促進因子としての機能を見出している分子群の発現が亢進した．これらの分子のうち，いくつかはがん細胞の走化因子としての役割も果たしていることが見出された．これらのことはROSにより発現が誘導されるこれらの分子をつかって腫瘍血管ががん幹細胞のニッチとして機能している可能性が示唆された．さらに，がん幹細胞が未熟な性質を保持したまま血管ニッチに存在しているメカニズムを探るために腫瘍血管内皮とがん幹細胞の共培養の系において腫瘍血管内皮の活性酸素を除去し，ニッチとしての性質にどのような変化が出るのかを解析した．腫瘍血管内皮におけるROSを阻害すると，腫瘍血管内皮細胞のVEGFやIL6の発現が低下した．IL6はがん細胞の未分化性の維持に働くことが報告されており，さらにVEGFはABCトランスポーターの発現を亢進させることがわかっている．以上のことから，ROSにより腫瘍血管内皮細胞で発現亢進する分子ががん幹細胞の未分化性を維持している可能性が示唆された．
最後に，抗酸化剤DPIを用いてin vivo 腫瘍増殖に対する効果を検証した．
DPIにより，腫瘍のサイズは変化しなかったが，腫瘍血管のROSが低下し，血管新生も抑制された．さらに肺への転移の抑制もみられた．

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of multidrug transporter in tumor endothelial cells enhances antiangiogenic effects of low-dose metronomic paclitaxel (2015)
  • 著者名/発表者名: 1.Akiyama K., Maishi N., Ohga N., Hida Y., Ohba Y., Alam Mohammad Towfik, Kawamoto T., Ohmura H., Yamada K., Torii C., Shindoh M. and *Hida K.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 185(2) ページ: 572-580
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.10.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Tumor Endothelial Cells with High Aldehyde Dehydrogenase Activity and a Highly Angiogenic Phenotype (2014)
  • 著者名/発表者名: 2.Ohmura-Kakutani H., Akiyama K., Maishi N., Ohga N., Hida Y., Kawamoto T., Iida J., Shindoh M., Tsuchiya K., Shinohara N., *Hida K
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9(12) ページ: e113910
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0113910.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suprabasin as a novel tumor endothelial cell marker (2014)
  • 著者名/発表者名: 3.Alam Mohammad Towfik，Nagao-Kitamoto H., Ohga N., Akiyama K., Maishi N., Kawamoto T., Shinohara N., Taketomi A., Shindoh M., Hida Y. and *Hida K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105(12) ページ: 1533‐1540
  • DOI: 10.1111/cas.12549
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Novel Targets for Antiangiogenic Therapy by Comparing the Gene Expressions of Tumor and Normal Endothelial Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 4.Otsubo T., Hida Y., Ohga N., Sato H., Kai T., Matsuki Y., Takasu H., Akiyama K., Maishi N., Kawamoto T., Shinohara N., Nonomura K., *Hida K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105(5) ページ: 560-567
  • DOI: 10.1111/cas.12394
  • 査読あり