| 研究実績の概要 |
ケモカイン受容体(CKR)はGPCRに属し、デコイ受容体、ウイルス由来受容体という類縁タンパク質が存在する。これら３群は、それぞれに特徴的なリガンド結合能、シグナル伝達能を示す。本研究では、進化の過程で生じた機能分化のメカニズムを解明するために、計算科学的手法にて解析を実施した。
最終年度では、非同義塩基置換速度が同義塩基置換速度よりも加速する正の選択（positive selection、以下ps）が生じたサイトについて解析を行った。その結果、CKR、ウイルス受容体以外に、新たにデコイ受容体においてもpsが検出された。該当箇所は、３群ともリガンド認識に関わるN末側や第４ループ上に多かったが、デコイ受容体ではDRY motif近傍にも検出され、シグナル伝達阻害への関与が示唆された。特に、ケモカイン以外のリガンドを認識するDARCやCCRL2では、検出サイト数が際立って多く、他の受容体と異なる選択圧を受けている可能性がある。
期間全体を通じて、複数のウイルス受容体、デコイ受容体が幾度も独立してCKRから派生してきたこと、しかしながら、それぞれの群内では類似した進化的制約がかかっていることが３群間のアミノ酸配列比較と立体構造データ解析から示された。デコイ受容体群におけるシグナル伝達能の喪失は、DRY motifをはじめとするモチーフ配列周辺に蓄積された変異によるものであり、ウイルス受容体群での特徴的な変異はリガンド結合サイトとGタンパク質結合サイトにみられ、リガンドの有無によらない構成的な情報伝達に関与していることが示唆された。
本研究は、CKRファミリーのみならず、ヒトゲノムに1000種類近く存在し多様な働きをするGPCR全般の機能獲得メカニズムを理解する手がかりとなり、生体の恒常性維持や炎症・免疫反応への応答,ウイルス感染からの防御、さらには創薬方面への発展が期待される。
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