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研究代表者は末梢神経傷害後に神経繊維を構成する軸索の持ち主である神経節において発現が上昇する遺伝子のスクリーニングにより，ユビキチンリガーゼ活性を持つ新規タンパク質ZNRF1を同定した.その後の解析から，ZNRF1は軸索変性過程においてAKTをUPS依存的に分解し，AKTおよびその下流シグナルを軸索から失わせることによって，軸索変性の進行を促進すること分かった (Wakatsuki S. et al. Nat Cell Biol)．ZNRF1は神経細胞全般に発現を認めるが，特に脳室帯などの発生過程初期の神経細胞並びに神経前駆細胞に強く発現することから，神経前駆細胞の分裂，移動，分化など神経発生への寄与が示唆された．興味深いことに，神経細胞特異的に野生型ZNRF1 を過剰発現させたTgマウスでは大脳皮質形成異常が認められた．これらのことから，ZNRF1を起点としたシグナルカスケードが大脳皮質形成の制御に関与する可能性が強く示唆された．本研究計画では，この可能性に関して実験的検証を与えることにより，タンパク質分解制御の観点から大脳皮質形成過程のさらなる理解に貢献する新たな知見を得ることを目的として開始された．
本研究により，１）酸化ストレスを与えて細胞内を酸化条件にすることにより，ZNRF1自身が繊維芽細胞増殖因子受容体を介してチロシンリン酸化され，そのユビキチンリガーゼ活性が亢進すること，２）主に子宮内エレクトロポーレーション法を用いた検討から，ZNRF1のユビキチンリガーゼ活性が大脳皮質形成に必要であること，などが明らかとなった．
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