プリン非類似体キサンチン酸化還元酵素阻害剤による筋萎縮性側索硬化症治療

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24500420
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 加藤 信介 鳥取大学, 医学部, 准教授 (60194817)
• 研究分担者: 加藤 雅子 鳥取大学, 医学部, 助教 (80221183) ; 横山 淳史 鳥取大学, 医学部, 助教 (90529447) [辞退] ; 瀧川 みき 鳥取大学, 医学部, 助教 (80724369)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / 経口治療薬 / キサンチン酸化還元酵素 / キサンチン酸化還元酵素阻害剤 / プリン非類似体

研究実績の概要

当該研究の目的は、治療法のない神経難病の象徴である筋萎縮性側索硬化症(ALS)に対するプリン非類似体キサンチン酸化還元酵素(XOR)阻害剤による新規治療薬の開発への道を開くことである。当該基盤研究によって、プリン非類似体キサンチン酸化還元酵素(XOR)阻害剤は、ALSモデルにおいて、臨床症候学的、病理組織学的にALSに対する有効性を示した。
最終年度では、病悩後期の時点での脊髄前角細胞数は、プリン非類似体XOR阻害剤投与群ではプラセボ群と比較して有意に多かった。また、プリン非類似体XOR阻害剤投与群ではプリン類似体XOR阻害剤投与群と比較して脊髄前角細胞数は有意に多かった。更に脊髄における変異SOD1凝集封入体の検索から、プリン非類似体XOR阻害剤投与群では、他の2群と比較して、変異SOD1凝集封入体数の有意な減少が示された。プリン非類似体XOR阻害剤投与群においては、脊髄前角細胞を含む運動神経細胞死の有意な抑制効果とSOD1凝集封入体形成の有意な抑制効果を示した。脊髄におけるアポトーシス関連酵素の免疫組織化学的検索から、プリン非類似体XOR阻害剤投与群では他の2群と比較して、アポトーシス関連酵素の発現の低下が確認された。重大な副作用は確認されなかった。当該基盤研究の成果はALS新規治療薬としての臨床研究への道を開く第一歩となった。

研究成果

• [雑誌論文] Pathologic reappraisal in Wallenberg syndrome: pathologic distribution study and literature Analysis (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Takikawa M, Ishihara S, Yokoyama A, Kato M
  • 雑誌名: Yonago Acta med 巻: 57 ページ: 1-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebellar expression of copper chaperone for superoxide, cytosolic Cu/Zn-superoxide dismutase, 4-hydroxy-2-nonenal, acrolein and heat shock protein 32 in patients with Menkes Kinky hair disease: immunohistochemical study (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, Ohno K, Hirano A, Shintaku M, Kato M, Hayashi K, Kato S
  • 雑誌名: Yonago Acta med 巻: 57 ページ: 23-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] High viral load of Merkel cell polyomavirus DNA sequences in Langerhans cell sarcoma tissues. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami I, Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Kato M, Horie Y, Hayashi K, Gogusev J, Jaubert F, Nakamoto S, Yamakawa M, Nakamine H, Takata K, Oka T, Yoshino T.
  • 雑誌名: Infect Agent Cancer 巻: 9 ページ: 15
  • DOI: 10.1186/1750-9378-9-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new in situ hybridization and immunohistochemistry with a novel antibody to detect small T-antigen expressions of Merkel cell polyomavirus (MCPyV). (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Nonaka D, Iwasaki T, Kuwamoto S, Murakami I, Kato M, Nagata K, Kitamura Y, Hayashi K.
  • 雑誌名: Diagn Pathol 巻: 9 ページ: 65
  • DOI: 10.1186/1746-1596-9-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presence of Epstein-Barr virus-infected B lymphocytes with thyrotropin receptor antibodies on their surface in Graves' disease patients and in healthy individuals (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagata K, Higaki K, Nakayama Y, Miyauchi H, Kiritani Y, Kanai K, Matsushita M, Iwasaki T, Sugihara H, Kuwamoto S, Kato M, Murakami I, Nanba E, Kimura H, Hayashi K.
  • 雑誌名: Autoimmunity 巻: 47 ページ: 193-200
  • DOI: 10.3109/08916934
  • 査読あり
• [雑誌論文] Merkel cell polyomavirus (MCPyV) strains in Japanese merkel cell carcinomas (MCC) are distinct from Caaucasian type MCPyVs: genetic variability and phyllogeeny of MCPyV genomes oobtained from Japanese MCPyV-infected MCCs (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M,Iwasaki T, Kuwamoto S, Kato M, Nagata K, Murakami I, Kitamura Y, Hayashi K
  • 雑誌名: Virus Genes 巻: 48 ページ: 233-242
  • DOI: 10.1007/s11262-013-1023-y
  • 査読あり
• [学会発表] 非プリン型キサンチン酸化還元酵素阻害剤経口投与によるALS抑制の病態解明に関する研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤信介、瀧川みき、加藤雅子、草野輝男、西野武士
  • 学会等名: 第55回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 学術総合センター（東京）
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] SOD1遺伝子変異（C111Y）を有するALS1症例の一次運動ニューロンにおけるTDP-43の細胞内局在変化について (2014)
  • 著者名/発表者名: 隅寿恵、別宮豪一、加藤信介、伊藤朝子、山寺みさき、藤村晴俊、佐古田三郎、望月秀樹
  • 学会等名: 第55回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 学術総合センター（東京）
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] CSF1R新規変異R579Wを伴うhereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids 兄妹剖検例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 足立正、宮田元、中野俊也、足立芳樹、加藤信介、中島健二
  • 学会等名: 第55回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 学術総合センター（東京）
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] 非プリン型キサンチン脱水素酵素阻害剤はALSマウスの発症を遅延させ、生存を延長する (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤 雅子、加藤 信介、西野 武士、林 一彦、桑本 聡史、村上 一郎、瀧川みき
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26