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麻薬や覚せい剤による薬物依存の形成には、様々な脳部位における可塑的変化が重要であると考えられている。本研究では、これまで注目されてこなかった脳幹の背外側被蓋核（LDT）に着目し、依存性薬物の一つであるコカインの摂取による可塑的変化の誘導の有無、および、その機能的意義を電気生理学的および行動薬理学的手法を駆使して明らかにすることを目的としている。
昨年度までの研究に引き続き、条件付け場所嗜好性（CPP）試験を用いた行動薬理学的解析を進めたところ、コカイン条件付けの際にLDTからVTAへのコリン作動性神経伝達をムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストのスコポラミン、あるいは、ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニストのメカミラミンの局所投与により抑制すると、コカインCPPが抑制されることを見いだした。この結果は、コカイン報酬効果と場所との連合学習過程においてLDTからVTAへのコリン作動性神経伝達が重要であることを示している。また、ポストテストの直前にLDTへグルタミン酸受容体アンタゴニストであるCNQXおよびAPVの混合液を投与することによっても、コカインCPPの発現が抑制されることを見出した。さらに、LDTからVTAへのコリン作動性神経伝達の抑制もCPPの発現を抑制することが分かった。VTAの活動を抑制することによってもCPPの発現が抑制されたことから、以上の結果は、コカイン慢性投与によるLDTコリン作動性ニューロンの可塑的な興奮性増大と、それに続く、VTAニューロンの活動上昇がコカインによる依存形成に重要な役割を果たすことを示唆している。
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