虚血性神経疾患に伴うミクログリア機能亢進と神経細胞死～ｐＨ感知性受容体の役割

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24500435
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 佐藤 幸市 群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (00302498)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: プロトン感知性受容体 / G蛋白共役型受容体 / 脳虚血 / ミクログリア / 脳内炎症 / 炎症性サイトカイン / 細胞死 / 酸性ストレス

研究実績の概要

中枢神経系のpH変化は神経機能に重篤な影響を及ぼすと考えられるが、そのメカニズムは依然不明である。本研究では、中枢での酸性ストレスに対するプロトン感知性（pH 7.6～6.0）のG蛋白共役型受容体の役割を探索している。そこで、プロトン感知性受容体が脳虚血や梗塞と関連したミクログリアの活性化に関与しているのか、神経の細胞死や神経機能にどのような影響を与えるのか明らかにするため、プロトン感知性受容体欠損マウスを用いて検討してきた。平成27年度では、期間延長によりミクログリアや神経細胞のプロトン感知性受容体を介したpH低下作用を以下のように解析した。
（１）プロトン感知性受容体が脳虚血と関連した神経細胞の制御に関与しているのか、これら分子の欠損マウスの脳虚血実験からプロトン感知性受容体は中枢神経系の炎症性サイトカイン産生制御において抑制的に関与していると推測された。このように、虚血に伴うpH低下が梗塞の拡大に影響を与えていると考えられた。
（２）神経細胞の生体膜上で微妙なpHの調節が行われることが示唆されており、細胞外pH低下による神経細胞の機能制御機構が予想された。実際、神経腫細胞株では神経細胞の機能発現として細胞内Ca2+動員や神経型一酸化窒素合成酵素の活性化が観察された。一方、プロトン感知性受容体欠損マウスから調整した神経細胞を用いて酸性ストレスの影響を解析し、低pHによる細胞ダメージや細胞内Ca2+動員シグナルの変動にプロトン感知性受容体の関与が予想された。

研究成果

• [国際共同研究] 国立ブサン大学(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: 国立ブサン大学
• [国際共同研究] 内モンゴル医科大学/内モンゴル大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 内モンゴル医科大学/内モンゴル大学
• [雑誌論文] Two zebrafish G2A homologs activate multiple intracellular signaling pathways in acidic environment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Ichijo, Y. Mochimaru, M. Azuma, K. Satou, J. Negishi, T. Nakakura, N. Oshima, C. Mogi, K. Sato, K. Matsuda, F. Okajima, H. Tomura
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 469 ページ: 81-86
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of proton-sensing TDAG8 in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Tsurumaki, C. Mogi, H. Aoki-Saito, M. Tobo, Y. Kamide, M. Yatomi, K. Sato, K. Dobashi, T. Ishizuka, T. Hisada, M. Yamada, F. Okajima
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 16 ページ: 28931-28942
  • DOI: 10.3390/ijms161226145
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II reduces lipoprotein lipase expression in visceral adipose tissue via phospholipase C β4 depending on feeding but increases lipoprotein lipase expression in subcutaneous adipose tissue via c-Src. (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Uchiyama, S. Tomono, K. Sato, T. Nakamura, M. Kurabayashi, F. Okajima
  • 雑誌名: PloS One 巻: 10 ページ: e0139638
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0139638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biochem. Biophys. Res. Commun. (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Kamide, T. Ishizuka, M. Tobo, H. Tsurumaki, H. Aoki, C. Mogi, T. Nakakura, M. Yatomi, A. Ono, Y. Koga, K. Sato, T. Hisada, K. Dobashi, M. Yamada, F. Okajima
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 464 ページ: 949-955
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.07.077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Omega-3 fatty acids induce Ca2+ mobilization responses in human colon epithelial cell lines endogenously expressing FFA4. (2015)
  • 著者名/発表者名: J.-M. Kim, K.-P. Lee, S.-J. Park, S. Kang, J. Huang, J.-M. Lee, K. Sato, H.-Y. Chung, F. Okajima, D.-S. Im
  • 雑誌名: Acta Pharmacol. Sin. 巻: 36 ページ: 813-820
  • DOI: 10.1038/aps.2015.29
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of imidazopyridine compounds as negative allosteric modulators of proton-sensing GPR4 in extracellular acidification-induced responses. (2015)
  • 著者名/発表者名: A. Tobo, M. Tobo, T. Nakakura, M. Ebara, H. Tomura, C. Mogi, D.-S. Im, N. Murata, A. Kuwabara, S. Ito, H. Fukuda, M. Arisawa, S. Shuto, M. Nakaya, H. Kurose, K. Sato, F. Okajima
  • 雑誌名: PloS One 巻: 10 ページ: e0129334
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0129334
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular acidification synergizes with PDGF to stimulate migration of mouse embryo fibroblasts through activation of p38MAPK with a PTX-sensitive manner. (2015)
  • 著者名/発表者名: C. An, K. Sato, T. Wu, M. Bao, L. Bao, M. Tobo, A. Damirin
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 460 ページ: 191-197
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.006
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 脳虚血再灌流モデルマウスの脳傷害におけるプロトン感知性受容体TDAG8の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤幸市、当房文香、当房雅之、茂木千尋、岡島史和
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] プロトン感知性受容体GPR4選択的阻害物質の特性解析：imidazopyridine化合物による負のアロステリック作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 当房文香、佐藤幸市、当房雅之、茂木千尋、岡島史和
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Acidic pH inhibits interleukin-1β production by down-regulation of mitogen-activated protein kinase activity through the TDAG8/protein kinase A pathway in mouse microglia. (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Sato, Y. Jin, A. Tobo, M. Tobo, C. Mogi, F. Okajima
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県さいたま市）
  • 年月日: 2015-09-11 – 2015-09-13
• [学会発表] 血中リポ蛋白リパーゼとレムナント・リポ蛋白の相互関係について (2015)
  • 著者名/発表者名: 中嶋克行、佐藤幸市、岡島史和、宮下和也、今村茂行、小林淳二、白川尚史、下村洋之助、町田哲男、角野博之、村上正巳
  • 学会等名: 第57回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 一橋大学一橋講堂（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-29
• [備考] 群馬大学ホームページ
  • URL: http://www.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 群馬大学生体調節研究所ホームページ
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 生体調節研究所シグナル伝達グループホームページ
  • URL: http://signal-transduction.imcr.gunma-u.ac.jp