小胞体内腔タンパク質の酸化還元制御と神経機能

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24500451
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 久恒 智博 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (10321803)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 酸化還元

研究実績の概要

ERp44の学習などの脳機能への役割を明らかにする為にERp44のloxPアリルをもつマウスを作成した。また、脳特異的Erp44欠損マウスを作成する為に、CaMKII-Cre Tgマウスとの交配が完了し、行動実験や電気生理実験を現在進行している。　　　　　　　　　　　　　　　一方、Thioredoxin様モチーフをもつ小胞体内腔タンパク質の一つERp44が、レドックス（S-S結合）依存的にロイシンアミノペプチダーゼの一つ、ERAP1に結合することを明らかにした。ERAP1は小胞体retention signalを持たないため、ERAP1の小胞体内腔への貯留は、ER貯留シグナルを持つERp44との相互作用に依存した。その結果、ERp44のノックダウン(KD)またはERAP1との結合に重要なシステイン残基への変異導入は、細胞外に分泌されるERAP1量の増加、小胞体に存在するERAP1量の減少をもたらすことを明らかにした。また、分泌されたERAP1の分子量は、小胞体内腔に存在するERAP1よりも大きく、高度にグリコシレーションされていることが明らかになった。
また、過剰に分泌された血液中のERAP1により血中AngiotensinIIが分解され、成体ERp44KOマウスが低血圧を示すことを明らかにした。さらに、ERAP1の発現が上昇する敗血症モデル時に、ERp44へテロマウスが野生型マウスよりも、ERAP1が血液中に分泌され、その結果アンジオテンシンを消化して血圧低下の程度が大きくなることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] ERp44 exerts redox-dependent control of blood pressure at the ER (2015)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Hisatsune, Etsuko Ebisui, Masaya Usui, Naoko Ogawa, Akio Suzuki, Nobuko Mataga, Hiromi Takahashi-Iwanaga, and Katsuhiko Mikoshiba
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2015.04.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IRBIT is novel determinant of catecholamine homeostasis through the TH phosphorylation by CaMKIIα (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiro Kawaai, Akihiro Mizutani, Hirotaka Shoji, Naoko Ogawa, Etsuko Ebisui, Yukiko Kuroda, Shigeharu Wakana, Tsuyoshi Miyakawa, Chihiro Hisatsune, Katsuhiko Mikoshiba
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1073/pnas.1503310112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abolished InsP3R2 function inhibits sweat secretion in both humans and mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Klar J, Hisatsune C, Baig SM, Tariq M, Johansson AC, Rasool M, Malik NA, Ameur A, Sugiura K, Feuk L, Mikoshiba K, Dahl N.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 ページ: 4773-80
  • DOI: 10.1172/JCI70720.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aberrant calcium signaling by transglutaminase-mediated posttranslational modification of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamada K, Terauchi A, Nakamura K, Higo T, Nukina N, Matsumoto N, Hisatsune C, Nakamura T, Mikoshiba K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 ページ: E3966-75
  • DOI: 10.1073/pnas.1409730111.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mice lacking inositol 1,4,5-trisphosphate receptors exhibit dry eye. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inaba T, Hisatsune C, Sasaki Y, Ogawa Y, Ebisui E, Ogawa N, Matsui M, Takeuchi T, Mikoshiba K, Tsubota K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e99205
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0099205.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [備考] 無汗症患者の原因遺伝子を発見
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2014/20141021_1/
• [備考] 多動障害や社会行動の異常を抑える新しい分子機構を発見
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2015/20150414_1/
• [備考] 小胞体内腔タンパク質が血圧制御に重要な役割を果たす
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2015/20150508_1/