新規自閉症発症関連遺伝子の探索と発症メカニズムの解明

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24500452
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 安田 新 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, 研究員 (20392368)
• 研究分担者: 栃木 衛 帝京大学, 医学部, 准教授 (40456116)
• キーワード: 樹状突起スパイン / カドヘリン / 自閉症モデル

研究概要

自閉症患者においてスパイン形態の異常がみられる。自閉症患者に複数のスパイン形成に関わる遺伝子の変異が見つかっている。我々は、プロトカドヘリンarcadlinによるスパイン形態制御メカニズムを明らかにしたが、自閉症患者にarcadlinの細胞内領域に結合するTAO2bキナーゼをコードする染色体領域（16p11.2領域）の微小欠失が報告された。そこで、TAO2bコーディング領域の新規変異の探索を行ったところ、自閉症患者のTAO2bキナーゼに複数の変異体がみつかり、これらの変異体がシナプス形態異常を引き起こした。そこでTAO2bキナーセノックイン・ノックアウトマウスを作成し、正常マウスとノックアウトマウスのN-cadherinシナプス膜発現量を、海馬初代培養ニューロンを用いたsurface labellingを行い比較したところ、ノックアウトマウスのシナプス膜N-cadherinは正常マウスと比べて有意に増加していた。次に、DiIをコートした1.6 micronの金粒子を遺伝子銃で脳切片へ撃ち込むことによって海馬CA1ニューロンをDiIでラベルし、可視化された神経細胞の樹状突起スパインの観察を行ったところ、樹状突起スパインが幼若化していた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度の自閉症患者における研究結果を踏まえて、TAO2bノックアウトマウスを作成。スパイン形態変化を見出している。

今後の研究の推進方策

平成26年度も引き続き研究計画に基づいて進めていく。

次年度の研究費の使用計画

実験に係る試薬代などの消耗品代の節約に努めた結果、次年度使用額が生じました。
画像解析に使用しているコンピューターに不具合が見られるため、買い替え予定(約20万円程度）。

研究成果

• [雑誌論文] 神経活動によるスパイン形態制御と脳疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: .山形要人，杉浦弘子，安田 新
  • 雑誌名: 日薬理誌 巻: 142(3) ページ: 106-111
  • DOI: 10.1254/fpj.142.106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Irritable bowel syndrome, its cognition, anxiety sensitivity, and anticipatory anxiety in panic disorder patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugaya N, Yoshida E, Yasuda S, Tochigi M, Takei K, Ohtani T, Otowa T, Minato T, Umekage T, Sakano Y, Chen J, Shimada H, Nomura S, Okazaki Y, Kaiya H, Tanii H, Sasaki T
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: 67(6) ページ: 397－404
  • DOI: 10.1111/pcn.12069
  • 査読あり
• [学会発表] 結節性硬化症におけるスパイン形成のmTOR非依存的機構
  • 著者名/発表者名: 安田 新，杉浦 弘子，桂林 秀太郎，岩崎 克典，小林 敏之，樋野 興夫， 山形 要人
  • 学会等名: 第36回日本神経科学学会、第56回日本神経化学会大会、第23回日本神経回路学会 合同大会（Neuro2013)
  • 発表場所: 京都国際会館
• [備考] てんかん等脳発達障害における神経可塑性とその異常
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research/project/res_prj06.html