ＩＬ－１の活性制御機構に注目した新たな炎症性疾患動物モデルの作出

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24500488
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 角田 茂 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (80345032)
• 研究分担者: 松本 清司 信州大学, 医学部, 教授 (40173893) [辞退] ; 森 政之 信州大学, 医学部, 准教授 (60273190) ; 長瀬 尚志 信州大学, 医学部, 助教 (70303451) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 炎症 / 疾患モデル動物 / インターロイキン

研究実績の概要

「炎症」は多様な生命現象に関与しており、その中でIL-1は炎症制御に重要な役割を担っている。IL-1の内在性抑制性分子であるIL-1レセプターアンタゴニスト（Ra）を欠損させたマウスは多彩な表現型を示し、自己免疫性リウマチ様関節炎や「自己炎症」性乾癬様皮膚炎などを自然発症する。一方、IL-1Raには通常の分泌型に加えて細胞質内型アイソフォームが存在すること、細胞質内に存在するIL-1α前駆体は特定の条件下において核移行し転写因子として機能するなど、未だ不明な点が多く残されている。
そこで本研究では、アイソフォーム特異的遺伝子欠損マウスを作製、解析することにより、IL-1Ra欠損マウスで見られる多彩な表現型の分子機構を明らかにし、また、新たな疾患モデル動物の確立を目指す。
平成26年度は、BALB/c背景のIL-1Ra完全欠損、分泌型（s）IL-1Ra欠損、細胞質内型（ic）IL-1Ra欠損マウスの表現型のさらなる解析を進めた。s/icIL-1Raアイソフォームによる炎症抑制は、これら特異的欠損マウスを単独で用いた場合、リウマチ様関節炎および乾癬様皮膚炎についてはBALB/c背景でのみ明らかな機能が認められ、多くの場面で相互補完していることがわかった。一方、これらのマウスにノックインしたGFPは残念ながら蛍光強度が弱く、当初の計画に反してレポーターマウスとして利用するのは不適であることがわかった。
以上のことから本研究により、削痩などは呈さず繁殖が良好な新規のリウマチ様関節炎モデルマウスとして、BALB/c背景のsIL-1Ra欠損マウスを樹立することができた。既に理研BRCに寄託済みであり、必要とする研究者が広く利用できるよう準備を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] IL-1 receptor 1 antagonist-deficient mice develop autoimmune arthritis due to intrinsic activation of IL-17-producing CCR2+Vγ6+γδ T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Akitsu A, Ishigame H, Kakuta S, Chung S, Ikeda S, Shimizu K, Kubo S, Liu Y, Umemura M, Matsuzaki G, Yoshikai Y, Saijo S, Iwakura Y.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exacerbation of experimental autoimmune encephalomyelitis in mice deficient for DCIR, an inhibitory C-type lectin receptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seno A, Maruhashi T, Kaifu T, Yabe R, Fujikado N, Ma G, Ikarashi T, Kakuta S, Iwakura Y.
  • 雑誌名: Exp Anim. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-1 Receptor Type 2 Suppresses Collagen-Induced Arthritis by Inhibiting IL-1 Signal on Macrophages. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Nakajima A, Sudo K, Liu Y, Mizoroki A, Ikarashi T, Horai R, Kakuta S, Watanabe T, Iwakura Y.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 194(7) ページ: 3156-3168
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402155.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CCR8 regulates contact hypersensitivity by restricting cutaneous dendritic cell migration to the draining lymph nodes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yabe R, Shimizu K, Shimizu S, Azechi S, Choi BI, Sudo K, Kubo S, Nakae S, Ishigame H, Kakuta S, Iwakura Y.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 27(4) ページ: 169-181
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu098.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene targeting study reveals unexpected expression of brain-expressed X-linked 2 in endocrine and tissue stem/progenitor cells in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Yamazaki S, Yamamoto R, Tajima Y, Yanagida A, Kobayashi T, Kato-Itoh M, Kakuta S, Iwakura Y, Nakauchi H, Kamiya A.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289(43) ページ: 29892-29911
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.580084.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 疾患モデル動物作製における発生工学の進歩とDOHaD研究への応用の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 角田茂
  • 学会等名: 第7回DOHaD寺子屋
  • 発表場所: 早稲田大学理工学部（東京）
  • 年月日: 2014-12-20 – 2014-12-20
  • 招待講演
• [学会発表] Interleukin-1 receptor type 2 suppresses collagen-induced arthritis by inhibiting interleukin-1 signal on macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenji Shimizu, Akiko Nakajima, Katsuko Sudo, Yang Liu, Atsuhiko Mizoroki, Reiko Horai, Shigeru Kakuta, Yoichiro Iwakura.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] IL-1 receptor antagonist-deficient mice develop autoimmune arthritis due to an intrinsic defect in IL-17-producing gammadelta T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aoi Akitsu, Shigeru Kakuta, Shinobu Saijo, Yoichiro Iwaura.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] 遺伝子改変マウスの作製・バイオリソース化とサイトカインの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 角田茂
  • 学会等名: 平成26年度優駿会
  • 発表場所: 東京大学農学部フードサイエンス棟中島董一郎記念ホール（東京）
  • 年月日: 2014-11-22 – 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] IL-1の負の調節機構の解析とゲノム編集技術による標的遺伝子改変マウス作出の現状 (2014)
  • 著者名/発表者名: 角田茂
  • 学会等名: 東海医学会講演会
  • 発表場所: 東海大学医学部（伊勢原）
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-14
  • 招待講演
• [学会発表] CRISPR/Cas9法による遺伝子改変マウスの作製と今後の展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 角田茂
  • 学会等名: 平成26年度免疫研究シンポジウム
  • 発表場所: 水上ホテル聚楽（みなかみ）
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] Interleukin-1 receptor type 2 suppresses collagen-induced arthritis by inhibiting interleukin-1 signal on macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Nakajima A, Sudo K, Yang L, Mizoroki A, Ikarashi T, Horai R, Kakuta S, Watanabe T, and Iwakura Y.
  • 学会等名: Cytokines Down Under in 2014: From Bench to Beyond (ICIS 2014)
  • 発表場所: Melbourne
  • 年月日: 2014-10-26 – 2014-10-29
• [学会発表] 遺伝子欠損マウスを用いたIL-1Raの２つのアイソフォームの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐哲郎、清水謙次、秋津葵、久保幸子、劉陽、中嶋明子、宝来玲子、石亀晴道、松本清司、岩倉洋一郎、久和茂、角田茂
  • 学会等名: 第157回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 北海道大学高等教育推進機構（札幌）
  • 年月日: 2014-09-09 – 2014-09-12
• [学会発表] 新規IL-1シグナル過剰モデルマウスにおける炎症性疾患の発症について (2014)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐哲郎、清水謙次、秋津葵、久保幸子、劉陽、中嶋明子、宝来玲子、石亀晴道、松本清司、岩倉洋一郎、久和茂、角田茂
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館「ラフテ」（札幌）
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
• [学会発表] IL-1の負の調節因子欠損マウスを用いた新規炎症性疾患モデルマウス作出の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐哲郎、清水謙次、秋津葵、久保幸子、劉陽、中嶋明子、宝来玲子、石亀晴道、松本清司、久和茂、岩倉洋一郎、角田茂
  • 学会等名: 日本実験動物科学技術さっぽろ2014（第61回日本実験動物学会総会）
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • 年月日: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [学会発表] 新規大腸炎モデルRag2<-/->Il1rn<-/->マウスはILC3細胞由来IL-17Aが病態形成に重要な役割を果たしている (2014)
  • 著者名/発表者名: 秋津葵、角田茂、西城忍、岩倉洋一郎
  • 学会等名: 日本実験動物科学技術さっぽろ2014（第61回日本実験動物学会総会）
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • 年月日: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [学会発表] 遺伝子欠損マウスを用いたインターロイキン-1の負の調節因子の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐哲郎、清水謙次、秋津葵、久保幸子、劉陽、中嶋明子、宝来玲子、石亀晴道、松本清司、岩倉洋一郎、久和茂、角田茂
  • 学会等名: 第14回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター（東京）
  • 年月日: 2014-04-26 – 2014-04-26
• [備考] 東京大学大学院農学生命科学研究科実験動物学研究室HP 研究成果
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/jitsudo/publishment.html
• [備考] 教員プロフィールデータベース 東京大学大学院農学生命科学研究科
  • URL: http://libcds1.lib.a.u-tokyo.ac.jp/infolib/meta_pub/CsvSearch.cgi