研究課題
本研究では、自己免疫性1型糖尿病モデルKDPラットおよび研究代表者が新規に確立した自己免疫性甲状腺炎モデルPVG.KDP-Cblbラットを対象として、包括的メタボローム解析により病態発症過程の経時的な代謝プロファイルの変化（経時的代謝ダイナミクス）を明らかにする。膵臓および甲状腺における炎症や病態の発症・進展・重症化を鋭敏に反映する代謝物・代謝経路を同定し、細胞レベルおよび個体レベルの解析から病態生理学的な意義を検討することにより、メタボロームという新たな視点から自己免疫疾患の病態発症機構の解明に挑む。1. 1型糖尿病モデルKDPラットを対象とした包括的メタボローム解析1型糖尿病モデルKDPラットと対照のKND（Komeda non-diabetic）ラットから経時的に採取した血漿サンプルを用いて、平成25年度はCE-MSを用いたメタボローム解析を行い、病態発症過程の詳細な代謝プロファイルの変化（経時的代謝ダイナミクス）を明らかにした。2. 自己免疫性甲状腺炎モデルPVG.KDP-Cblbラットを対象とした包括的メタボローム解析自己免疫性甲状腺炎モデルPVG.KDP-Cblb系統におけるCblb遺伝子座に関して変異型のホモ個体と対照の野生型個体から経時的に採取した血漿サンプルを用いて、平成25年度はCE-MSを用いたメタボローム解析を行い、病態発症過程の詳細な代謝プロファイルの変化（経時的代謝ダイナミクス）を明らかにした。メタボロームという観点から、自己免疫疾患の発症機構の解明ならびに自己免疫疾患の病態発症を鋭敏に感知する新規のバイオマーカーの同定につながる成果が得られた。
2: おおむね順調に進展している
今年度は当初の計画に沿って順調に研究が進展した。
今後も当初の計画に沿って研究を遂行する予定である。1. 1型糖尿病モデルKDPラットを対象とした包括的メタボローム解析：これまでに実施したメタボローム解析の結果について、対照系統との比較解析や経時的な動態解析から、膵島炎の開始・進展や糖尿病の発症・進展・重症化を鋭敏に反映する代謝物・代謝経路を同定する。2. 自己免疫性甲状腺炎モデルPVG.KDP-Cblbラットを対象とした包括的メタボローム解析：前述の1型糖尿病モデルの解析と同様に、甲状腺炎の開始・進展や病態の発症・進展・重症化を鋭敏に反映する代謝物・代謝経路を同定する。3. 特定された代謝物・代謝経路についての細胞レベルおよび個体レベルの解析：上記1および2の解析から特定された代謝物・代謝経路について、細胞レベルおよび個体レベルの解析により病態生理学的な意義を明らかにする。具体的には、代謝物の生成や分解に関わる酵素の阻害薬・活性化薬や代謝酵素遺伝子のノックダウンなどにより細胞レベルにおける代謝・生理学的意義を検討する。さらに、代謝酵素の阻害薬や活性化薬を自己免疫疾患の動物モデルに投与して個体レベルの解析を行い、病態生理学的な役割を検討する。
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