スフィンゴ糖脂質による血糖調節モデルの開発と脂肪組織炎症に関与する分子病態の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24500495
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 三好 一郎 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10183972)
• 研究分担者: 岡村 匡史 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 実験動物管理室長 (00333790)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 疾患モデル / スフィンゴ糖脂質 / 血糖調節 / 遺伝子組換えマウス / 脂肪組織

研究実績の概要

本研究では，高脂肪食給餌によりUgcg遺伝子組換えマウスが明確な２型糖尿病の病態を示すか，特に免疫機能のバランスの破綻の観点から脂肪組織の慢性炎症に関わる免疫細胞やアディポサイトカイン分子等を解析する。さらに，GSLsがインスリン分泌障害やインスリン抵抗性を惹起する分子機構を解析し，血糖調節モデルとしてUgcg遺伝子組換えマウスの新規性や有用性を評価する。今年度は以下の項目について実施した。
（１）昨年度に引き続き，Ugcg ノックアウトヘテロ接合体(KoHe)および，CAG遺伝子のもとでヒトUgcg cDNA遺伝子を発現するトランスジェニックマウス(TgM)，ならびにUgcgアリルにUgcg-flox およびUgcg-LacZKI 両組換え遺伝子， Cre-ERT2導入遺伝子を持つマウス（Ugcg-CreERCKOマウス）を維持・繁殖した。
（２）高脂肪食摂取により，KoHeマウスは野生型マウスよりも顕著に体重が増加したが，逆にTgMマウスの体重増加は抑制された。KoHeマウスは高インスリン血漿，インスリン感受性の低下を示し，著しい膵島の肥大・過形成，肝臓中の脂肪・グリコーゲンの蓄積が認められた。対照的に，TgMマウスは，高脂肪食摂取によるインスリン分泌亢進が見られず，脂肪・グリコーゲンの蓄積も野生型より少なかった。
（３）Ugcg-CreERCKOマウスにタモキシフェンの経口投与しUgcg活性を欠損させたところ，小腸上皮細胞でアポトーシスを誘導しその機能を破壊することが判った。
（４）携研究者・北村との共同研究により，ob/obマウスではブラジル産プロポリスが腸間膜脂肪組織の免疫細胞にはたらき糖尿病を改善することが判明したことから，Ugcg遺伝子組換えマウスへの応用を計画している。

研究成果

• [雑誌論文] Modified autonomic regulation in mice mutated in the ß4 subunit of the lh/lh calcium channel. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Suzuki T, Wu TW, Kuwasako K, Takahashi E, Watanabe H, Murakami AM, Miyoshi I, Yanagisawa T, Sasano H, Ono K, Ohba T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: pii: S0006-291X(15) ページ: pii: 00578-1
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.112
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel transgenic mouse model carrying human Tribbles related protein 3 (TRB3) gene and its site specific phenotype. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai Y, Fukamachi K, Futakuchi M, Miyoshi I, Tsuda H, Suzui M, Hayashi H
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 37(6) ページ: 1068-1074
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genetically engineered ovarian cancer mouse model based on fallopian tube transformation mimics human high-grade serous carcinoma development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sherman-Baust CA, Kuhn E, Valle BL, Shih IeM, Kurman RJ, Wang TL, Amano T, Ko MS, Miyoshi I, Araki Y, Lehrmann E, Zhang Y, Becker KG, Morin PJ
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 233(3) ページ: 228-237
  • DOI: 10.1002/path.4353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colony-stimulating factor-1 signaling suppresses renal crystal formation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Okada A, Kitamura H, Yasui T, Naiki T, Hamamoto S, Ando R, Mizuno K, Kawai N, Tozawa K, Asano K, Tanaka M, Miyoshi I, Kohri K
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 25(8) ページ: 1680-1697
  • DOI: 10.1681/ASN.2013060675
  • 査読あり
• [学会発表] 名古屋での11年11ヶ月間 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三好一郎
  • 学会等名: 日本技術者協会東北支部総会
  • 発表場所: 東北大学（宮城県）
  • 年月日: 2015-04-04 – 2015-04-04
  • 招待講演
• [学会発表] マクロファージの USP2 - 新たな糖尿病制御 分子 - (2014)
  • 著者名/発表者名: 北村浩，木村俊介，岡部潤，宮本智美，嶋本良則，直江吉則，戸田智得，岡本士毅，三好一郎
  • 学会等名: 日本実験動物医学会シンポジウム（第157回日本獣医学会学術集会）
  • 発表場所: 北海道大学（北海道）
  • 年月日: 2014-09-10 – 2014-09-10
• [学会発表] Zinc Finger Nucleases (ZFNs)を用いたノックアウトマウスの作製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮本智美，三好一郎
  • 学会等名: 第85回東海実験動物研究会
  • 発表場所: 名古屋市立大学（愛知県）
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-08-30
• [学会発表] マクロファージのＵＳＰ２による２型糖尿病制御の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北村浩，木村俊介，岡部潤，宮本智美，嶋本良則，直江吉則，戸田智得，岡本士毅，三好一郎
  • 学会等名: 第61回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道）
  • 年月日: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [備考] 遺伝子改変マウスを用いた膜スフィンゴ糖脂質の機能解析
  • URL: http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/animal.dir/animalweb/dcem/project.html
• [備考] マクロファージに発現する新しい機能分子と疾患の関係
  • URL: http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/animal.dir/animalweb/dcem/project.html