筋萎縮におけるミトコンドリア質的制御の役割

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24500868
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 古屋 徳彦 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50401188)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 筋萎縮 / 遅筋 / Parkin介在性マイトファジー / ミトコンドリア / プロテアソーム / 酸化ストレス

研究実績の概要

骨格筋は筋収縮を引き起こすメカニカルストレスを与えないと萎縮を起こし、そのメカニズムには細胞内タンパク質分解系が関わっている。H25年度までに、研究代表者らは①遅筋（ヒラメ筋）の除神経による筋萎縮にParkin介在性マイトファジー (PMM)が関わっていること、②野生型マウスの遅筋では除神経によってプロテアソームの活性化が起こるのに対し、PMMを起こせない骨格筋特異的オートファジー不能マウスおよびParkin欠損マウス（以下PMM不能マウス）の遅筋ではプロテアソーム活性化が認められないこと、③同プロテアソーム活性化はプロテアソームサブユニットの発現に関わる転写因子NFE2L1の核移行の有無によること、④PMM不能マウスの遅筋で亢進している酸化ストレスがNFE2L1の核移行を抑制すること、を明らかとし、PMMと筋萎縮の関係についてそのメカニズムの一端を明らかとした。Parkinは膜電位の低下したミトコンドリア上にリクルートされ、異常ミトコンドリア除去に寄与することが明らかとされている。従って、萎縮筋では膜電位の低下したミトコンドリアが出現していることが示唆される。本年度は萎縮筋の異常（膜電位低下）ミトコンドリア出現機構に注目し研究を行った。ミトコンドリア膜電位は呼吸差複合体I、IIIにより形成される。遅筋ミトコンドリア画分における呼吸差複合体I、IIIのレベルは除神経によって、野生型、PMM不能マウスの両者において同様の減少を示した。骨格筋において、ミトコンドリア膜電位に関わることが報告されているUCP2、3、MitoNEETの遅筋におけるmRNAレベル、タンパク質レベルについて検討を行ったが、野生型、PMM不能マウス間で除神経による挙動に違いは認められなかった。

研究成果

• [雑誌論文] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson's disease: a genome-wide linkage and sequencing study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funayama, M., Ohe, K., Amo, T., Furuya, N., Yamaguchi, J., Saiki, S., Li, Y., Ogaki, K., Ando, M., Yoshino, H., Tomiyama, H., Nishioka, K., Hasegawa, K., Saiki, H., Satake, W., Mogushi, K., Sasaki, R., Kokubo, Y., Kuzuhara, S., Toda, T., Mizuno, Y., Uchiyama, Y., Ohno, K., Hattori, N.
  • 雑誌名: Lancet Neurol. 巻: 14 ページ: 274-282
  • DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70266-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A treadmill exercise reactivates the signaling of the mammalian target of rapamycin (mTor) in the skeletal muscles of starved mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zheng, D.M., Bian, Z., Furuya, N., Oliva Trejo, J.A., Takeda-Ezaki, M., Takahashi, K., Hiraoka, Y., Mineki, R., Taka, H., Ikeda, S., Komatsu, M., Fujimura, T., Ueno, T., Ezaki, J.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 456 ページ: 519-526
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.11.118.
  • 査読あり
• [学会発表] Parkin介在性マイトファジーにおけるCALCOCO2/NDP52の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古屋徳彦、住吉克彦、安藤真矢、服部信孝
  • 学会等名: 第 8 回オートファジー研究会・第 2 回新学術「オートファジー」班会議
  • 発表場所: シャトレーゼ ガトーキングダム サッポロ、札幌
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-11
• [備考] 順天堂大学医学部付属順天堂医院脳神経内科
  • URL: http://www.juntendo-neurology.com