卵巣明細胞癌幹細胞を標的とした治療法の開発

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24501313
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 那須 亮 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30466859)
• キーワード: 癌 / 癌幹細胞 / 卵巣明細胞癌 / CD133 / Wntシグナル / LGR5

研究概要

日本人の卵巣癌の約25%を占める明細胞癌は、高い抗癌剤耐性を示すため予後が悪い。本研究では腫瘍形成の要となる癌幹細胞を標的とした治療法を開発するための基礎研究を行う。我々は卵巣明細胞癌幹細胞を手術検体より濃縮し、無血清培地を用いて幹細胞様性質を維持したまま継代培養することに上皮性腫瘍で初めて成功した。この卵巣明細胞癌幹細胞は癌幹細胞マーカーCD133を強く発現する。
腸管上皮幹細胞マーカーとして同定された7回膜貫通型タンパク質LGR5は、Wntアゴニストとして知られていた分泌タンパク質であるR-spondinファミリーがリガンドであることが判明し、Wntシグナルの新たな構成因子として注目を集めている。卵巣明細胞癌幹細胞の遺伝子発現パターンを解析した結果、LGR5の発現を認めたことから、Wntシグナル伝達経路の重要性が示唆された。
R-spondin-LGR5軸の分子機構を解析した結果、LGR5がAxin1の新規リン酸化修飾を介してWntシグナルを活性化することを見出した。さらにリン酸化特異的抗体を用いた実験により、実際にR-spondin/Wnt刺激がAxin1の新規リン酸化修飾を促進することを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

卵巣明細胞癌幹細胞の治療標的として新たにR-spondin-LGR5軸を見出した。さらに、その下流に位置するAxin1の新規リン酸化修飾を同定した。したがってLGR5を標的とする抗体と、Axin1のリン酸化修飾を標的とする低分子化合物の両方が新規治療法として期待される。

今後の研究の推進方策

LGR5の発現を抑制した卵巣明細胞癌幹細胞を、免疫不全マウスに移植して腫瘍形成能を評価する。さらに、抗LGR5抗体のin vitroおよびin vivoにおける効果を確認する。Axin1の新規リン酸化修飾については、リン酸化特異的抗体を用いた解析を進める。

次年度の研究費の使用計画

卵巣明細胞癌幹細胞の治療標的候補として新たにR-spondin-LGR5軸を同定したことから、一部計画を変更してWntシグナルに焦点を当てた解析を行ったため未使用額が生じた。
このため、LGR5抗体とAxin1リン酸化特異的抗体を用いたWntシグナルの解析を次年度に行うこととし、未使用額はその経費に充てることとしたい。

研究成果

• [雑誌論文] PCDH10 is required for the tumorigenicity of glioblastoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Echizen K, Nakada M, Hayashi T, Amura S, Furuta T, Nakai M, Koyama-Nasu R, Nishimura Y, Taniue K, Morishita Y, Hirano S, Terai K, Todo T, Ino Y, Mukasa A, Takayanagi S, Ohtani R, Saito N & Akiyama T
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 444 ページ: 13-18
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.138
  • 査読あり
• [雑誌論文] The pleiotrophin-ALK axis is required for tumorigenicity of glioblastoma stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Koyama-Nasu R, Haruta R, Nasu-Nishimura Y, Taniue K, Katou Y, Shirahige K, Todo T, Ino Y, Mukasa A, Saito N, Matsui M, Takahashi R, Hoshino-Okubo A, Sugano H, Manabe E, Funato K & Akiyama T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 ページ: 2236-2244
  • DOI: 10.1038/onc.2013.168
  • 査読あり