Ｔｏｌｌ様受容体を介した肝特異的転移前微小環境の構築

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24501321
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 出口 敦子 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (10422932)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 微小環境 / 肝転移 / 大腸癌 / 自然炎症

研究実績の概要

本研究は、大腸がん同所移植肝転移マウスモデルを用いて、転移する前の段階において、肝臓で形成されるToll様受容体を介した炎症惹起による微小環境構築の分子機序を解明し、転移性がん予防や治療法の開発のための分子標的を提案することを目的とする。
前年度までに、マウス大腸がん同所移植担がんマウスの転移前肝臓から抽出したRNAを用いたDNAマイクロアレイ解析を行い、発現が顕著に上昇したケモカイン様タンパク質を転移前肝微小環境形成における候補因子とした。さらに、高純度精製ケモカイン様タンパク質投与により、肝臓への転移が亢進することを見いだした。
本年度は、前年度までの実験結果をもとに、以下の実験結果を得た。
1. Toll様受容体依存性NF-κBレポーター細胞をケモカイン様タンパク質にて刺激すると、ケモカイン様タンパク質はToll様受容体依存性のNF-κB活性を上昇させたことから、内因性リガンドになり得ることが示唆された。また、 ケモカイン様タンパク質に対するToll様受容体欠失マウスでは、マウス大腸がん細胞を移植すると野生型マウスに比べ、生存率が改善したことから、ケモカイン様タンパク質はToll様受容体を介してがんの増悪化に関与していることが示唆された。
2.　転移前微小環境の違いによる転移先決定能を検証するため、前年度に解析を行った、転移前肺微小環境に関わる血清アミロイドA3 (SAA3)に追加して、S100A8によるToll様受容体4(TLR4)/MD-2活性化の分子機序について解析を行い、結合部位を同定した。
以上、本研究により、転移前肝臓に形成される微小環境を制御する候補因子として注目したケモカイン様タンパク質がToll様受容体を介して肝転移を促進する可能性を示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Curcumin targets in inflammation and cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Deguchi, A.
  • 雑誌名: Endocrine Metabolic and Immune Disorders-Drug Targets 巻: 2 ページ: 未定
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Drug targeting based on a new concept-----Targeting against TLR4 as an example. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maru, Y, Tomita, T, Deguch,i A, Ieguchi, K, Takita, M, Tsukahara, F, Takemura, K, Kitao, A, Gusovsksy, F.
  • 雑誌名: Endocrine Metabolic and Immune Disorders-Drug Targets 巻: 2 ページ: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] がんの転移前ニッチ (2015)
  • 著者名/発表者名: 出口敦子、丸義朗
  • 雑誌名: 実験医学増刊 がん微小環境と標的治療 巻: 33 ページ: 155-159
• [学会発表] Involvement of endogenous TLR4 ligands in premetastatic microenvironment (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Deguchi, Takeshi Tomita, and Yoshiro Maru
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [備考] 東京女子医科大学薬理学教室ホームページ
  • URL: http://www.twmu.ac.jp/Basic/yakuri/paper.html
• [備考] 新学術領域「自然炎症」のホームページ
  • URL: http://shizen-enshow.jp