リバースＴＲ（橋渡し研究）としての腫瘍内免疫応答の解析とバイオマーカーの検索

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24501329
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358)
• 研究分担者: 上羽 悟史 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00447385) ; 阿部 淳 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50581831) [辞退] ; 松下 博和 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80597782)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: がん免疫 / CTL / 樹状細胞 / γδT細胞 / MDSC / スニチニブ / IFN-γ / 細胞周期

研究実績の概要

①がん免疫治療の臨床試験において、免疫動態の解析と治療の効果を予測するバイオマーカーの探索を行った。癌性腹膜炎患者に対して、γδT細胞を腹腔内に投与し（試験名：腹水貯留胃癌に対するγδT細胞治療UMIN-CTR：UMIN000004130）その結果を報告した（Cancer Med. 2014;3(2):362-75.）。最終年度は、転移性腎がん患者に対して、スニチニブと樹状細胞ワクチン治療の併用治療の臨床試験（試験名：腎細胞がんに対する樹状細胞ワクチン治療の安全性と有効性の評価UMIN-CTR：UMIN000002136）の検体を詳細に解析し、スニチニブにより末梢血中の骨髄性抑制細胞や抑制性T細胞が減少し、腫瘍反応性のT細胞が誘導されることを報告した（J Immunother Cancer. 2014；19;2:30）。
②B16メラノーマ細胞を皮下に接種した担癌マウスに対して、CTLを尾静脈から投与しCTL治療モデルを構築した。このモデルマウスを用いて腫瘍内のCTLのみを抗CD137抗体で活性化することで、有害事象の発現を抑制し、抗腫瘍効果を増強することに成功した（J Immunother. 2012 Jul;35(6):460-72）。腫瘍内に浸潤したCTLは、NO、ROS、Arginase等の抑制性分子を発現するCD11b+Gr-1+の骨髄性抑制細胞(MDSC)を誘導することを明らかにした（Int J Cancer. 2014；15;134(8):1810-22.）、最終年度は、CTLは腫瘍を傷害するだけでなくIFN-γの作用により腫瘍の細胞周期を停止させることで、腫瘍の増殖を抑制していた（Cancer Immunol Res. 2015;3(1):26-36.）
①②の課題において、臨床試験と動物モデルを通じて、がん免疫治療における免疫制御の解明に貢献できた。

研究成果

• [雑誌論文] Robust anti-tumor effects of combined anti-CD4 depleting antibody and anti-PD-1/PD-L1immune checkpoint antibody treatment in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueha S, Yokochi S, Ishiwata Y, Ogiwara H, Chand K, Nakajima T, Hachiga K,Shichino S, Terashima Y, Toda E, Shand FH, Kakimi K, Ito S, Matshushima K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: Epub ahead of print ページ: 未定
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic T lymphocytes block tumor growth both by lytic activity and IFNγ-dependent cell-cycle arrest. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Hosoi A, Ueha S, Abe J, Fujieda N, Tomura M, Maekawa R, Matsushima K, Ohara O, Kakimi K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 3 ページ: 26-36
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0098
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] γδ T cell therapy for the treatment of non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kakimi K, Matsushita H, Murakawa T, Nakajima J.
  • 雑誌名: Transl Lung Cancer Res 巻: ３ ページ: 23-33
  • DOI: 10.3978/j.issn.2218-6751.2013.11.01.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A pilot study of autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccination combined with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Enomoto Y, Kume H, Nakagawa T, Fukuhara H, Suzuki M, Fujimura T, Homma Y, Kakimi K.
  • 雑誌名: J Immunother Cancer. 巻: 2 ページ: 30
  • DOI: 10.1186/s40425-014-0030-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antitumor immunity by magnetic nanoparticle-mediated hyperthermia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Kakimi K, Nakayama E, Jimbow K.
  • 雑誌名: Nanomedicine (Lond) 巻: 9 ページ: 1715-26
  • DOI: 10.2217/nnm.14.106.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Granulocyte macrophage colony-stimulating factor as a predictor of the response of metastatic renal cell carcinoma to tyrosine kinase inhibitor therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada D, Matsushita H, Azuma T, Nakagawa T, Nagata M, Yamada Y, Suzuki M, Fujimura T, Fukuhara H, Kume H, Homma Y, Kakimi K.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 2 ページ: 1023-27
  • DOI: 10.3892/mco.2014.360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High expression of heat shock protein 105 predicts a favorable prognosis for patients with urinary bladder cancer treated with radical cystectomy (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Enomoto Y, Morikawa T, Matsushita H, Kume H, Fukayama M, Yamaguchi H, Kakimi K, Homma Y.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 2 ページ: 38-42
  • DOI: 10.3892/mco.2013.203
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intraperitoneal injection of in vitro expanded Vγ9Vδ2 T cells together with zoledronate for the treatment of malignant ascites due to gastric cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wada I, Matsushita H, Noji S, Mori K, Yamashita H, Nomura S, Shimizu N, Seto Y, Kakimi K.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 3 ページ: 362-75
  • DOI: 10.1002/cam4.196
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaccination with NY-ESO-1 overlapping peptides mixed with Picibanil OK-432 and montanide ISA-51 in patients with cancers expressing the NY-ESO-1 antigen. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wada H, Isobe M, Kakimi K, Mizote Y, Eikawa S, Sato E, Takigawa N, Kiura K,Tsuji K, Iwatsuki K, Yamasaki M, Miyata H, Matsushita H, Udono H, Seto Y, Yamada K, Nishikawa H, Pan L, Venhaus R, Oka M, Doki Y, Nakayama E.
  • 雑誌名: J Immunother 巻: 37 ページ: 84-92
  • DOI: 10.1097/CJI.0000000000000017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of CD204-positive macrophages in upper urinary tract cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichimura T, Morikawa T, Kawai T, Nakagawa T, Matsushita H, Kakimi K, Kume H, Ishikawa S, Homma Y, Fukayama M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 21 ページ: 2105-12
  • DOI: 10.1245/s10434-014-3503-2
  • 査読あり
• [学会発表] CTL治療における腫瘍内免疫応答の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏
  • 学会等名: 第12回日本免疫治療学研究会学術集会
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-02-18 – 2015-02-18
  • 招待講演
• [学会発表] NY-ESO-1 ペプチドワクチンによって誘導されたCTLモニタリングのためのTCRディープシーケンス (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮井まなみ、細井亮宏、松下博和、榮川伸吾、磯辺みどり、上中明子、鵜殿平一郎、中山睿一、垣見和宏
  • 学会等名: 第12回日本免疫治療学研究会学術集会
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-02-18 – 2015-02-18
• [学会発表] Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccination combined with Sunitinib for metastatic renal cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kakimi, Hirokazu Matsushita, Yutaka Enomoto, Tohru Nakagawa, Haruki Kume and Yukio Honma
  • 学会等名: SITC (Society for immunotherapy of Cancer) 2014
  • 発表場所: Gaylord National Hotel & Convention Center, National Harbor, MD, USA
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-09
• [学会発表] 食道がんに対するDCF療法と活性化自己γδT細胞治療の併用による治療効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森和彦、松下博和、平野康介、山田和彦、山下裕玄、野村幸代、瀬戸泰之、垣見和宏
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-08-09 – 2014-08-29
• [学会発表] 腫瘍内の免疫抑制性環境の制御による腫瘍特異的CTL移入治療の増強 (2014)
  • 著者名/発表者名: 細井亮宏、平野康介、松下博和、瀬戸泰之、前川隆司、垣見和宏
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-07-31 – 2014-08-01
• [学会発表] γδT細胞を用いたがん免疫細胞治療におけるTIM-3とGalectin-9の相互作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 神原佳織、藤枝奈緒、大平公亮、近藤篤、近藤真、泉謙道、高橋卓也、松下博和、和田郁雄、瀬戸泰之、垣見和宏
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 発表場所ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] TCRディープシーケンスによるNY-ESO-1特異的T細胞のモニタリング (2014)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏、榮川伸吾、磯辺みどり、松下博和、宮井まなみ、細井亮宏、藤枝奈緒、鵜殿平一郎、上中明子、中山睿一
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] 制御性T細胞解析方法の標準化に向けた多施設共同研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長瀬博次、和田尚、西川博嘉、鈴木進、平家勇司、小島隆嗣、垣見和宏、舩越建、飯田真介、石田高司、佐藤永一、鵜殿平一郎、岡美喜男、中山睿一、土岐一郎、上田龍三
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] Development of γδ T cell-based cancer immunotherapy (2014)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
  • 招待講演
• [学会発表] CTL therapy-induced immunosuppressive microenvironment in the tumor is potentiated by the recruitment of MDSCs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Hosoi, Hirokazu Matsushita, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima and Kazuhiro Kakimi.
  • 学会等名: MMCB 2014, The 22nd International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages.
  • 発表場所: The Kobe Chamber of Commerce and Industry (Kobe CCI), Kobe, Japan
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-03
• [学会発表] がん免疫治療新時代に向けて (2014)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏
  • 学会等名: 平成26年度沖縄県委託事業「先端医療産業開発拠点形成事業」
  • 発表場所: 琉球大学（沖縄県中頭郡西原町）
  • 年月日: 2014-05-26 – 2014-05-26
  • 招待講演