オートファジー制御に基づく効果的な癌免疫療法の確立

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24501331
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 原田 守 島根大学, 医学部, 教授 (50260716)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌 / アポトーシス / オートファジー

研究実績の概要

最終年度は、がん細胞選択的に細胞死（apoptosis）を誘導できるTRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) 分子が、ヒト膵がん細胞に対するapoptosisの誘導において、抵抗性機序として誘導されるautophagyを抑制することにより、apoptosis誘導が増強できるか検討した。autophagy阻害剤としてマラリア治療薬として臨床で使用され安全性が確認されているchloroquineを用いた。まず、ヒト膵癌細胞株（MiaPaca-2、Panc-1）のいずれの細胞株にもTRAILの受容体であるdeath receptor (DR4、DR5) を発現していたが、MiaPaCa-2はTRAILに高感受性だったがPanc-1はTRAIL低感受性だった。両細胞株はchloroquineに濃度依存的な感受性を示したが、それぞれのsuboptimal濃度でMiaPaCa-2はTRAILに対して相加的な抗癌効果を示した。その機序として、apoptosisの誘導とともにコロニー形成能を低下させることが確認された。また、chloroquine単独では、癌細胞にG2/M arrest を誘導することを確認した。さらに、MiaPaca-2とPanc-1において、autophagy関連分子であるbeclin-1の発現をsiRNAで選択的に低下させると、TRAILに対する感受性が有意に増強されることを細胞分子レベルでも確認できた。さらに、免疫不全マウスにヒト膵がん細胞MiaPaCa-2を皮下接種したモデルを用いて、TRAILとchloroquineの併用によりin vivo でも抗がん効果が増強されることを in vivo でも確認した。以上より、ヒト膵癌細胞に発現するdeath receptor を標的としたTRAILに基づくがん治療にchloroquineを併用することの有効性が明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Intermittent chemotherapy can retain the therapeutic potential of anti-CD137 antibody during the late tumor-bearing state. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tongu M, Harashima N, Tamada K, Chen L, Harada M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106 ページ: 9-17
  • DOI: 10.1111/cas.12568.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of programmed cell death 1 ligand 1 expression in human leukocyte antigen class I-positive hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Umemoto Y, Okano S, Matsumoto Y, Matsumoto Y, Nakagawara H, Matono R, Yoshiya S, Yamashita Y, Yoshizumi T, Ikegami T, Soejima Y, Harada M, Aishima S, Oda Y, Shirabe K, Maehara Y.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterolog 巻: 50 ページ: 65-75
  • DOI: 10.1007/s00535-014-0933-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New polycomb group protein enhancer of zeste homolog (EZH) 2-derived peptide with the potential to induce cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes in prostate cancer patients with HLA-A3 supertype alleles (2015)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Minami T, Shimizu N, Yamamoto Y, De Velasco M A, Nozawa M, Yoshimura K, Harashima N, Harada M, Uemura H.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 26 ページ: 133-138
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2015.03.023.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transfection of poly(I:C) can induce ROS-triggered apoptosis and IFN--mediated growth arrest in human renal cell carcinoma cells via innate adjuvant receptors and the 2-5A system (2014)
  • 著者名/発表者名: Harashima N, Minami T, Uemura H, Harada M
  • 雑誌名: Molecular Cancer 巻: 13 ページ: 217
  • DOI: 10.1186/1476-4598-13-217
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bcl-2 family inhibition sensitizes human prostate cancer cells to docetaxel and promotes unexpected apoptosis under caspase-9 inhibition (2014)
  • 著者名/発表者名: amaki H, Harashima N, Hiraki M, Arichi N, Nishimura N, Shiina H, Naora K, Harada M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 11399-11412
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of erythropoietin receptor-derived peptides having the potential to induce cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes from HLA-A24+ patients with renal cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Minami T, Shimizu N, Yamamoto Y, De Velasco M, Nozawa M, Yoshimura K, Harashima N, Harada M, Uemura H.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 20 ページ: 59-65
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2014.02.018.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Combination of low-dose and intermittent chemotherapy with cyclophosphamide and gemcitabine restores efficacy of anti-CD137 antibody therapy at the late tumor-bearing state (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Tamada K, Harashima N
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] HIF-2の阻害はヒト膵がん細胞のTRAIL感受性を増強する (2014)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、波里瑶子、門馬浩行、秋元美穂、竹永啓三、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] ABT-263はヒト前立腺癌PC3細胞のドセタキセル感受性を増強する (2014)
  • 著者名/発表者名: 玉木宏樹、原嶋奈々江、原田守
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 可溶性ST2は炎症性のがん微小環境を修飾し膵臓がんの腫瘍血管新生と増殖を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 秋元美穂、原田守、竹永啓三
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] ABT-263はヒト膵がん細胞のTRAILによるアポトーシスを増強する (2014)
  • 著者名/発表者名: 波里瑶子、原嶋奈々江、門馬浩行、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] シイタケ菌糸体抽出物とgemcitabineの併用はTregとMDSCを抑制することで相乗的な抗腫瘍効果を発揮す (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川悟、和知俊、松井保公、山口博史、原田
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Pifithrin-, an inhibitor of HSP70, can increase the antitumor effects of hyperthermia against human prostate cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Harada
  • 学会等名: 、The 6th ACHO & the 31st JCTM
  • 発表場所: 福井県民ホールAOSSA（福井市）
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] 抗がん剤やBRMによる免疫抑制の軽減と抗がんＴ細胞応答の誘導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田守
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] ：低酸素誘導因子 HIF 阻害によるヒト膵癌細胞のTRAIL感受性の増強 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原嶋奈々江、門馬浩行、波里瑶子、秋元美穂、竹永啓三、原田守
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会
  • 発表場所: ひめぎんホール（松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] Bcl-2 family 阻害剤によるヒト膵癌細胞のTRAIL抵抗性の克服 (2014)
  • 著者名/発表者名: 波里瑶子、原嶋奈々江、門馬浩行、田島義証、原田守
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会
  • 発表場所: ひめぎんホール（松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] ヒト膵癌細胞に対するTRAILとchloroquine の併用効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 門馬浩行、原嶋奈々江、波里瑶子、田島 義証、原田守
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会
  • 発表場所: ひめぎんホール（松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [図書] Effects of metronomic chemotherapy on immunity, in “Metronomic chemotherapy” (eds) Bocci G, Francia G. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Harada
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Springer
• [備考] 島根大学医学部免疫学ホームページ
  • URL: http://www.med.shimane-u.ac.jp/immunology/index.html