２型糖尿病疾患感受性ＳＮＰから得られる遺伝的情報の臨床的有用性に関する検討

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24510276
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 岩田 実 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 客員准教授 (20345565)
• 研究分担者: 戸辺 一之 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (30251242)
• キーワード: 疾患関連遺伝子 / ゲノム

研究概要

交付申請書に記載した研究実施計画書の項目に従い下記に記載。
新規のサンプルの収集；平成24年度は新規に2型糖尿病症例127例、対照症例2例のサンプルを収集した。平成25年度もサンプル収集を継続している。平成25年度末で、今までに収集したサンプル数は、2型糖尿病症例(T2DM)926例、対照症例(CON)773例となり順調に進んでいる。
試料の処理および遺伝子解析；理化学研究所、東京大学との共同研究により、HHEX (rs1111875, rs7923837), CDKAL1 (rs7756992), C DKN2A/B (rs10811661), SLC30A8 (rs13266634), KCNJ11 (rs5219), IGF2BP2 (rs4402960), PPARG (rs4402960), TCF7L2 (rs7903146, rs12255372), FTO (rs8050136), KCNQ1 (rs2237892), KCNJ15 (rs374687), UBE2E2 (rs7612463, rs9812056), C2CD4A-C2CD4B(rs71724 32), GCKR(rs780094), IRS-1 (rs2943641)GRB14(rs3923113),ST6GAL1(rs16861329),VPS26A(rs1802295),HMG20A(rs7178572),AP3S2(rs2 028299), HNF4A(s4812829)のgenotypingをT2DM 799例、CON 771例にて施行している。
T2DM 926例、CON 773例において臨床情報の収集も順調に進んでいる。
既に収集済みのサンプル（2型糖尿病症例799例,対照771例)において、Geretic risk scoreとインスリン分泌能(血清Cペプチド)の推移について調査中。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

A. 2008年末～2009年末に収集した763名の対照(CON)のサンプルに関して、3年後、5年後のインスリン分泌の推移や糖尿病発症の有無を調査し、GRSの大小によりこれらの指標が影響を受けるかどうか、について解析する。→この内容については、現在、共同研究病院である糸魚川総合病院や社会保険高岡病院に依頼しデータ収集している。また、後ろ向きにT2DM例のうち、診断時に75gOGTTを施行している症例に関して、GRSとI.IやD.Iとの関連についても調査している。
2型糖尿病(T2DM) 926例についても経年的なインスリン分泌能や治療内容（特にインスリン導入の有無）の推移について調査しGRSの大小により影響を受けるかどうか同様に検討を行う予定である。→富山大学附属病院通院中の症例について調査している。
B. また、既に日本人T2DM疾患感受性SNPsである事が認知されている14SNPs以外に、共同研究者の前田らは（理化学研究所）は近年T2DMに関連がある事が明らかになってきた35SNPsを加えた49SNPsからなるGRSを構築し検討し公表している(JCEM 98: E1667-1673)。その結果、49SNP数からなるGRSは解析SNPs数が少ないGRSに比べて糖尿病発症予知能が改善すること、また、49SNPs数からなるGRSが糖尿病診断時年齢と負の相関示し、空腹時血糖とは正の相関を示すことを発表している。→理化学研究所、東京大学との共同研究により上記のSNPのgenotypingを行っている。
上記の検討に関してpowerを増すために更に新たにT2DM, CONのサンプルを収集する。→新規のサンプル収集は順調に進んでいる。
研究の経過は、上記のような経過であり、交付申請書に記載した研究の目的の各項目について概ね順調に進展していると思われる。

今後の研究の推進方策

平成25年度と同様に新規のサンプルの収集、臨床情報の収集を行い、新規に集めたサンプルについては、SNPのタイピングを行う。
a. 2型糖尿病(T2DM)と対照(CON)における各SNPsにおけるrisk allele frequency(RAF)の違いを性、年齢、BMIで調整したロジスティック回帰分析を用い有意差検定を行い、オッズ比を算出する。
b. また、前田ら（理化学研究所）から今後、我々の施設のみで集めたサンプル（CON　約1000例 T2DM　約1000例）のgenotypingのデータを供与頂き、前田らの報告以外に、49SNPsからなるGRSと臨床像（ ｲﾝｽﾘﾝ分泌能(F-CPR, CPI(=F-CPR*100/FPG)、HOMA-β、治療内容、糖尿病診断時に施行された75g OGTTにおけるインスリン分泌など)との関連性について、再度横断的検討を行う。
c. 上記の横断研究以外に、既に収集済みのサンプルにおいて、GRSと糖尿病発症との関連を対照例で、又、GRSとインスリン分泌能の推移について対照、T2DMにおいても縦断的に検討していく。

次年度の研究費の使用計画

遺伝子解析を主に共同研究施設である理化学研究所、東京大学で行って頂き、当施設で試薬などの購入費を使わなかったため。
PCR用試薬/容器費用として95万円、資料収集旅費として30万円、その他（検査会社にDNA抽出の依頼並びに検査費用）75万円を計上する。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies three novel loci for type 2 diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Fujita H, Johnson TA, Yamauchi T, Yasuda K, Horikoshi M, Peng C, Hu C,
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 23 ページ: 239-246
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replication Study for the Association of 9 East Asian GWAS-Derived Loci with Susceptibility to Type 2 Diabetes in a Japanese Population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakai K., Imamura M., Tanaka Y., Iwata M., Hirose H., Kaku K., Maegawa H., Watada H., Tobe K., Kashiwagi A., Kawamori ., and Maeda S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e76317
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076317.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessing the clinical utility of a genetic risk score constructed using 49 susceptibility alleles for type 2 diabetes in a Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imamura M., Shigemizu D., Tsunoda T., Iwata M., Maegawa H., Watada H., Hirose H., Tanaka Y., Tobe K., Kaku K., Kashiwagi A., Kawamori R., and Maeda S.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 98 ページ: E1667-1673
  • DOI: 10.1210/jc.2013-1642.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replication study for the association of a single-nucleotide polymorphism, rs3746876, within KCNJ15, with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H., Imamura M., Tanaka Y., Iwata M., Hirose H., Kaku K., Maegawa H., Watada H., Tobe K., Kashiwagi A, Kawamori R., and Maeda S.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58 ページ: 490-493
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.28.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a novel locus contributing to type 2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Saxena R, Saleheen D, Been LF, Garavito ML, Braun T, Bjonnes A, Young R, Ho
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62 ページ: 1746-1755
  • DOI: doi: 10.2337/db12-1077.
  • 査読あり
• [学会発表] Comparison of clinical usefulness between type 2 diabetes genetic risk score and family history in Japanese type 2 diabetic patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwata M., Maeda S., Kamura Y., Takano A., Kato H., Murakami S., Higuchi K., Temaru R., Asamizu S., Oda H., Fukushima Y., and Tobe K.
  • 学会等名: 14th International Diabetes Federation
  • 発表場所: Melbourne
  • 年月日: 20131202-20131206
• [学会発表] Type 2 diabetes genetic risk score is more strongly associated with basal insulin secretion and insulin requirement than family history in Japanese type 2 diabetic patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwata M., Maeda S., Kamura Y., Takano A., Kato H., Murakami S., Higuchi K., Temaru R., Oda H., Asamizu S., Fukushima Y., Fukuda K., Yamazaki K., Usui ., and Tobe K.
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of the European-Association-for-the-Study-of-Diabetes
  • 発表場所: Barcelona
  • 年月日: 20130923-20130927
• [学会発表] Genetic risk scoreと糖尿病家族歴の情報から成るfamily history scoreの糖尿病臨床像との関連性における比較検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田 実，前田士郎，加村 裕，高野敦子，村上史峰，加藤弘巳，福島泰男，手丸理恵，赤川直次，樋口清博，薄井 勲，石木 学，小橋親晃，山崎勝也，浦風雅春，浅水幸恵，井窪万里子，小田寛文，五十嵐保文，多喜和子，福田一仁，戸辺一之
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20130516-20130518