安定ホスホヒスチジン模倣化合物を基盤とした新規抗生物質の創薬研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24510311
• 研究機関: 長崎国際大学
• 研究代表者: 山口 泰史 長崎国際大学, 薬学部, 教授 (10183980)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ホスホヒスチジン / ペプチドライブラリー / 抗菌活性

研究実績の概要

本研究課題は、ヒトにはない、バクテリア特有の情報伝達システムである二成分制御系を標的として、新規抗生物質創製を目指す。ホスホヒスチジンの模倣化合物を組み込んだライブラリーから、抗菌活性を見つけ出す。具体的には、①不安定なP－N結合を安定なP－C結合に置き換えたヘテロ環をもつアミノ酸を模倣化合物として合成する。②それをコア構造に、ライブラリーを基質様阻害剤として構築する。③単離した酵素を用いるin vitro評価系ではなく、簡便なディスク法による抗菌活性評価（whole-cell screening）を一次アッセイとして、リード化合物の検索を行う、という計画であった。
現在までの実績をまとめる。①Schoelkopf試薬を用いる立体選択的なアミノ酸誘導体合成法を確立した。②必要量のホスホヒスチジン模倣化合物を合成した。③模倣化合物を含むペプチド合成法を確立した。④リン酸部分の脱保護反応の条件を確立した。⑤汎用性の高いジペプチド様化合物の合成法を確立した。⑥プロドラッグ化したリン酸残基をもつ化合物の合成に成功した。現在、活性化合物を検索中である。

研究成果

• [雑誌論文] n-vitro Anti-trypanosomal Activities and Mechanisms of Action of Novel Tetracyclic Iridoids from Morinda lucida Benth (2016)
  • 著者名/発表者名: K Kwofie, N Tung, M Suzuki-Ohashi, M Amoa-Bosompem, R Adegle, M Sakyiamah, F Ayertey, K Owusu, I Tuffour, P Atchoglo, K Frempong, W Anyan, T Uto, O Morinaga, T Yamashita, F Aboagye, A Appiah, R Appiah-Opong, A Nyarko, Y Yamaguchi, D Edoh, K Koram, S Yamaoka, D Boakye, N Ohta, Y Shoyama, I Ayi
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy
  • DOI: 10.1128/AAC.01916-15
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Determination of the absolute configuration of the novel anti-trypanosomal iridoid molucidin isolated from Morinda lucida by X-ray analysis (2015)
  • 著者名/発表者名: S Karasawa, K Yoza, NH Tung, T Uto, O Morinaga, M Suzukie, KD Kwofie, M Amoa-Bosompem, DA Boakye, I Ayi, R Adegle, M Sakyiamah, F Ayertey, F Aboagye, A A Appiah, KB-A Owusu, I Tuffour, P Atchoglo, KK Frempong, WK. Anyan, R Appiah-Opong, A K Nyarko, T Yamashita, Y Yamaguchi, D Edoh, K Koram, S Yamaoka, N Ohta, Y Shoyama
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 巻: 56 ページ: 7158 7160
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2015.11.031
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 分子内アシル化反応によるペプチド合成法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中啓太郎、田上兼輔、今村和也、小田稜子、橋本峻志、松尾綾香、山口泰史
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [学会発表] 失敗と困難から学ぶ創薬研究：Once upon a time in Switzerland and America. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口泰史
  • 学会等名: 日産化学 創薬セミナー
  • 発表場所: 日産化学 物質科学研究所、千葉県船橋市
  • 年月日: 2015-06-18
  • 招待講演