| 研究実績の概要 |
神経発生過程では、時空間的に厳密な制御の下で、ステレオタイプな回路パターンが形成される。軸索は、多くの中間標的に出会い、次の進行方向を決定するが、その際、ガイダンス分子に対する反応性を、正しい場所、正しいタイミングで切替える必要がある。その分子基盤はまだ不明である。重要な中間標的として知られる正中線を交叉するかどうかは、反発性分子SlitとRobo受容体に依存する。本研究は、正中線を交叉する軸索（交連軸索）が、いかにして、正中線でSlit反応性を獲得するのか、仕組みの解明を目指すものである。
これまでの結果から、Slit反応性スイッチの根幹には、未知の感作型反応とその抑制系が存在する可能性が高い。本研究でその実体を明らかにした。現在、論文投稿中である。
まず、正中線交叉後のステージのマウス胚から調製したニューロンをSlitで刺激すると、軸索のSlit反応性は減弱されず、むしろ増強されることがわかった。また、エンドサイトーシスとリサイクリングの両方が、Slit反応、更にSlit自身による感作反応に必要でああった。この輸送経路を遮断すると、却って、Robo受容体の軸索レベルとSlit反応性が顕著に低下することから、細胞膜と細胞内を往復するRobo受容体の輸送サイクルが回転することが、Slit-Roboシグナリングに必須であり、何らかの細胞内シグナルを増強すると予想された。これまでの研究の結果、その要となるのは、Arf GTPアーゼ、特にArf6と判明した。更に、その活性化因子として、いくつかのArf-GEFs (guanine nucleotide exchange factors)を同定した。それらが軸索反応性スイッチを交叉前で負に、交叉後では正に制御することが、in vitro, in situ, in vivoレベルの解析から明らかとなった。
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