| 研究課題/領域番号 |
24580175
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
井上 順 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (70323962)
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| キーワード | 脂肪酸合成 / 脂肪肝 |
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| 研究概要 |
MIG12は核内受容体LXRにより発現誘導を受ける新規遺伝子として申請者らが発見した遺伝子であり、肝臓において摂食時に発現上昇し、新規脂肪酸合成の促進に関与することを報告してきた。本申請研究では、MIG12による脂肪酸合成促進機構について、特に脂肪酸合成の律速酵素であるACCの活性調節機構に焦点を絞り解析を行った。本申請研究では次の二点を大きな目標とする。（１）MIG12によるACC活性化機構を明らかにする。（２）MIG12活性制御によるII型糖尿病の治療・予防の可能性を検証する。
平成24年度に見出したMIG12遺伝子のASO配列を用いて、本年度はマウス個体肝臓でのMIG12の機能の検討を行った（各群n=6）。マウス体重1kgあたり10mgのASOをDay1およびDay4に2回にわたり腹腔内投与したところ、Day6においてMIG12 mRNAレベルの低下およびACCのポリマー化の抑制が観察された。次にII型糖尿病モデルであるob/obマウスにMIG12 ASOを投与し、MIG12発現抑制の糖尿病に対する効果の検証を試みた（各群n=8）。マウス体重1kgあたり10mgのASOを一週間に2回腹腔内投与し、これを8週間継続した。しかしながら、長期間のASO処理により、肝臓におけるMIG12発現の抑制が観察できず、MIG12の効果の検証を行うことは出来なかった。
一方で、MIG12とS14の融合タンパク質を用いた解析については成功し、MIG12がACCを活性化する際に重要になるMIG12の領域を明らかにできた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
交付申請書の「研究と目的」の25年度の項目に記載した研究内容についておおむね計画通りに進めることが出来ている。
計画自体は予定通りに進行したが、ob/obマウスを用いた検討において、ASOによるMIG12の発現抑制効果が、長期投与の場合には見られなかったことから、MIG12の効果の解析にまで至らなかった。
昨年度に問題となったMIG12とS14の融合タンパク質の検討については、初代培養肝細胞を用いることで解析が可能となった。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、交付申請書の研究計画に沿って研究を進める。
ob/obマウスを用いたASO実験は試薬が高額であり、追試を行えない。培養細胞レベルでの効果の検証を進めていくと共に、KOマウスの作製についての計画を立てていきたい。
また、MIG12の発現を変動させることで、ヒストンH3のアセチル化レベルが変化することを新たに見出すことができたことから、このメカニズムの解析について研究を進める。
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