アンチＷａｃｋｅｒ型環化反応の機構解析および多環式生物活性物質合成への応用

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24590004
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 塚本 裕一 東北大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (70323037)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: アンチWacker型環化反応 / パラジウム / haouamine

研究実績の概要

平成２４・２５年度において，多環式生物活性物質haouamine Bの初期提唱構造であったiso-haouamine Bの形式合成を達成したため，平成２６年度は，標的天然物であるhaouamine A・Bおよびその類縁体の合成を検討した．対称構造を有する芳香族アルデヒドとアミノホスホノ酢酸エステルから得られたエナミドエステルの不斉還元によりフェニルアラニン誘導体を９０％以上の光学純度で合成した後，数工程を経て，アンチWacker型環化反応に必要なアルデヒドを調製した．アリールボロン酸とパラジウム触媒を用いたアンチWacker型環化反応，酸化，Grignard試薬の１，２‐付加，Friedel-Crafts型環化反応により，光学純度の低下を伴うことなく，インデノテトラヒドロピリジンを高収率で得ることに成功した．２－シクロへキセン－１－オンより８工程を経て得られた光学的に純粋なホウ素化合物との鈴木カップリング反応を行った後，インデノテトラヒドロピリジン上のフェノール性水酸基の位置選択的な還元，アミノアルコールへの変換，（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージドを用いたマクロ環化反応により，haouamine A・Bの形式合成を達成した．さらに，合成中間体を利用したiso-haouamine Bの形式合成，デオキシ類縁体の合成中間体の調製にも成功した．本合成法においては，アリールボロン酸，Grignard試薬，フェノール性水酸基の変換反応の組み合わせによって，多様な類縁体が合成可能なため，それらの細胞毒性を評価し，構造‐活性相関研究に発展させていく予定である．なお，当初予定していた分子内アンチWacker型環化反応によるアザ‐パラシクロファン構築も試みたが，望む生成物を得ることはできなかった．

研究成果

• [雑誌論文] Asymmetric Palladium-Catalyzed Umpolung Cyclization of Allylic Acetate-Aldehyde using Formate as a Reductant (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, Hirokazu; Kawase, Ayumu; Doi, Takayuki
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 2015 ページ: in press
  • DOI: 10.1039/C5CC02176F
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Total Synthesis and Structure Determination of JBIR-108 - A 2-Hydroxy-2-(1-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-3(2H)-furanone Isolated from Streptomyces gramineus IR087Pi-4 (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, Koichi; Tsukamoto, Hirokazu; Izumikawa, Miho; Hosoya, Takahiro; Kagaya, Noritaka; Takagi, Motoki; Yamamura, Hideki; Hayakawa, Masayuki; Shin-ya, Kazuo; Doi, Takayuki
  • 雑誌名: Journal of Organic Chemistry 巻: 80 ページ: 114-132
  • DOI: 10.1021/jo502198y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of Lipid-Linked Peptidoglycan Precursors by Exploiting an Unexpected Transpeptidase Reaction (2014)
  • 著者名/発表者名: Qiao, Yuan; Lebar, Matthew D.; Schirner, Kathrin; Schaefer, Kaitlin; Tsukamoto, Hirokazu; Kahne, Daniel; Walker, Suzanne
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 136 ページ: 14678-14681
  • DOI: 10.1021/ja508147s
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconstitution of Peptidoglycan Cross-Linking Leads to Improved Fluorescent Probes of Cell Wall Synthesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Lebar, Matthew D.; May, Janine M.; Meeske, Alexander J.; Leiman, Sara A.; Lupoli, Tania J.; Tsukamoto, Hirokazu; Losick, Richard; Rudner, David Z.; Walker, Suzanne; Kahne, Daniel
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 136 ページ: 10874-10877
  • DOI: 10.1021/ja505668f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hg2+-trapping beads: Hg2+-specific recognition through thymine-Hg(II)-thymine base pairing (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama, Mituhiro; Haruta, Kaichiro; Dairaku, Takenori; Kawamura, Takuya; Kikkawa, Shoko; Inamoto, Kiyofumi; Tsukamoto, Hirokazu; Kondo, Yoshinori; Torigoe, Hidetaka; Okamoto, Itaru; Ono, Akira; Morita, Eugene Hayato; Tanaka, Yoshiyuki
  • 雑誌名: Chemical & Pharmaceutical Bulletin 巻: 62 ページ: 709-712
  • DOI: 10.1248/cpb.c13-00918
  • 査読あり
• [学会発表] Haouamine A, B および類縁体の効率的合成法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 塚本裕一，中村早希，土井隆行
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 二価パラジウム触媒を用いた多置換βーナフチルアミン合成法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚本裕一，池田大志，土井隆行
  • 学会等名: 第40回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-11
• [学会発表] アンチWacker型環化反応を用いたhaouamine誘導体の合成研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚本裕一，中村早希，土井隆行
  • 学会等名: 第53回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2014-10-05 – 2014-10-05
• [学会発表] 二価パラジウム触媒を用いた多置換β―ナフチルアミン合成法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚本裕一，池田大志，土井隆行
  • 学会等名: 第53回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2014-10-05 – 2014-10-05
• [学会発表] アリルパラジウム中間体を求核剤として用いるアルデヒドの分子内不斉アリル化反応 (2014)
  • 著者名/発表者名: 川瀬歩，塚本裕一，土井隆行
  • 学会等名: シンポジウム モレキュラー・キラリティー２０１４
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-06-06 – 2014-06-07
• [備考] 東北大学薬学部，大学院薬学研究科 反応制御化学分野のホームページ
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/index.html