| 研究実績の概要 |
皮膚では、1,7-デヒドロコレステロールへの太陽光照射によりプレビタミンD3が生成するが、この時プレビタミンD3への太陽光照射でタキステロールが副生する。空気中室温において不安定なトリエン骨格のため、研究対象として困難なタキステロールに対し、我々は取扱い容易な類縁体14-エピ-1α,25-ジヒドロキシ-19-ノルタキステロール（1）を見出した。ヒトビタミンD受容体（hVDR）とのX線共結晶構造解析で、活性型ビタミンD3とは異なるトリエン部分の結合様式5,6-s-transかつ7,8-s-trans配置を認めた（JACS, 2011）。hVDRのリガンド結合領域に柔軟性を認め、本研究課題では1について、14-エピ-1α,25-ジヒドロキシタキステロール（2）の誘導体を合成する方法を開発し、作用メカニズムとともに活性型ビタミンD3よりも強い骨形成作用を有する誘導体（骨粗鬆症治療薬）を取得する目的で取組んだ。本研究課題初年度（平成24年度）に、「19位のメチル基をもたない1の方が、より天然に近い構造を有する19位にメチル基をもつタキステロール型（2）よりもhVDRへの結合能力が高いこと」を明らかにし、平成25年度には「活性型ビタミンD3ではhVDR結合親和性をはじめとする生物活性向上に有効であった2-ヒドロキシプロポキシ基の導入が、2ではhVDR結合減弱など不利に働くこと」が判明した。このことは1と活性型ビタミンD3とのhVDRへの結合様式の違いからくる結果と推察され、作用分離の可能性を秘める。最終年度の平成26年度では、14-エピ-8,9-ジヒドロ-1α,25-ジヒドロキシ-19-ノルタキステロールの合成に成功し、hVDR結合親和性をほとんど失うことを明らかにした。また最終年度では、1のhVDR結合様式を踏まえ新規化合物7,8-cis-19-ノルビタミンD3を合成し、hVDR結合親和性を評価することができた。
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