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2012 年度 実施状況報告書

遷移金属二核錯体を用いた次世代制がん剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 24590063
研究種目

基盤研究(C)

研究機関鈴鹿医療科学大学

研究代表者

米田 誠治  鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 助教 (60425056)

研究分担者 植村 雅子  鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 助手 (70511997)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード制がん剤 / 白金 / アゾール / 薬物耐性
研究概要

研究代表者らは、さらに有効なリード化合物を創出するため、テトラゾールC5位を飽和炭化水素で修飾した一連の5-R-テトラゾールを架橋剤とする新規錯体 [{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-5-R-tetrazolato-N2,N3)]2+ (R = (CH2)nCH3 (n = 1-5), cyclohexyl, adamantyl) を新たに合成し、1H、13Cおよび195Pt-NMR、およびMSを用いて帰属を行った。新規錯体のA2780卵巣がん細胞に対する細胞毒性を検討し、ほとんどの新規錯体がA2780卵巣がん細胞に対してシスプラチンに対する交叉耐性も克服すること、およびテトラゾールC5位に導入したアルキル基の炭素鎖が長くなるほど、細胞毒性が低下するという傾向を確認した。次に、これらの錯体を子牛胸腺DNA水溶液に添加し、その構造変化をCDスペクトルにより観察した。CDスペクトル変化から、すべての新規錯体がB型DNAからC型DNAへの構造変化を引き起こすことが確認された。さらに、これらの白金錯体共存下でT4 phage DNAの高次構造変化を蛍光顕微鏡で観察した結果、高効率なDNAの凝縮が認められた。凝縮効率は、C5位のメチレン基数(n)が1から3の錯体においては、nの増加に伴って減少し、nが3-5の錯体においては、nの増加と共に上昇した。本研究で得られた結果を基に、テトラゾールC5位への飽和アルキル基導入による構造活性相関を構築し、DNAとの相互作用様式および親和性との関連を検討した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

より多くのテトラゾラト架橋白金(II)二核錯体の誘導体を合成することができ、また、すでに一群の誘導体の構造活性相関の構造活性相関の構築にも成功した。さらに、DNA凝縮効率も算出できた。当初の計画以上に進んでいるとも判断できるが、他の遷移金属を用いた誘導体の合成が進んでいないため、「おおむね順調に進展している」と評価した。

今後の研究の推進方策

今後は、テトラゾールC5位にアルキル基以外の多様な置換基を導入し、更なる誘導体化実験を遂行し、より多くの誘導体を合成することによって、より有効なリード化合物の創出に繋げる。また、標的分子であるDNAとの相互作用様式については、溶液内実験だけでなく、X線結晶解析を用いて、結合部分と結合様式を詳細に検討する。また、新規化合物についてのin vivo 実験も計画している。

次年度の研究費の使用計画

該当なし

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Efficient transformation of inactive nitriles into 5-substituted-1H-tetrazoles using microwave irradiation and their applications2013

    • 著者名/発表者名
      Yoneyama, H.; Usami,Y.; Komeda, S.; Harusawa, S.
    • 雑誌名

      Synthesis

      巻: 45 ページ: 1051-1059

    • DOI

      10.1055/s-0032-1318476

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of antitumor azolato-bridged dinuclear plati- num(II) complexes with in vivo antitumor efficacy and unique in vitro cytotoxicity profiles2013

    • 著者名/発表者名
      Komeda, S.; Takayama, H.; Suzuki, T.; Odani, A.; Yamori, T.; Chikuma, M.
    • 雑誌名

      Metallomics

      巻: 5 ページ: 461-468

    • DOI

      10.1039/c3mt00040k

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Second- and higher-order structural changes of DNA induced by antitumor-active tetrazolato-bridged dinuclear platinum(II) complexes with different types of 5-substituent2013

    • 著者名/発表者名
      Uemura, M.; Yoshikawa, Y.; Sato, T.; Mino, Y.; Chikuma, M.; Komeda, S.
    • 雑誌名

      J Inorg Biochem

      巻: 125 ページ: 掲載予定

    • DOI

      10.1016/j.jinorgbio.2013.05.004

    • 査読あり
  • [雑誌論文] An in vivo highly antitumor-active tetrazolato- bridged dinuclear platinum(II) complex largely circumvents in vitro cisplatin Resistance: Two linkage isomers yield the same product upon reaction with 9-ethylguanine but exhibit different cytotoxic profiles2012

    • 著者名/発表者名
      Uemura, M.; Yoshikawa, Y.; Chikuma, M.; Komeda, S.
    • 雑誌名

      Metallomics

      巻: 4 ページ: 686-692

    • DOI

      10.1039/c2mt20026k

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A circular dichroism study uncovers a two-step interaction of antitumor azolato-bridged deinuclear platinum(II) complexes with calf thymus DNA2012

    • 著者名/発表者名
      Uemura, M.; Yoshikawa, Y.; Chikuma, M.; Komeda, S.
    • 雑誌名

      Metallomics

      巻: 4 ページ: 641-644

    • DOI

      10.1039/c2mt20022h

    • 査読あり
  • [雑誌論文] DNA conformation and repair of polymeric natural DNA damaged by antitumor azolato-bridged dinuclear PtII complex.2012

    • 著者名/発表者名
      Mlcouskova, J.; Kasparkova, J.; Suchankova, T.; Komeda, S.; Brabec, V.
    • 雑誌名

      J Inorg Biochem

      巻: 114 ページ: 15-23

    • DOI

      10.1016/j.jinorgbio.2012.04.015.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Energetics, conformation, and recognition of DNA duplexes containing a major adduct of an anticancer azolato-bridged dinuclear Pt(II) complex.2012

    • 著者名/発表者名
      Mlcouskova, J.; Malina J.; Novohradsky V.; Kasparkova J.; Komeda S.; Brabec V.
    • 雑誌名

      Biochim Biophys Acta

      巻: 1820 ページ: 1502-1511

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2012.05.014.

    • 査読あり
  • [学会発表] 新規制がんテトラゾラト架橋白金(II)二核錯体の合成、細胞毒性およびDNAとの相互作用2013

    • 著者名/発表者名
      米田誠治, 岡本直人,植村雅子,米山弘樹,春沢信哉,小西宏明,高木陽光,松崎健
    • 学会等名
      日本薬学会 第133年会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      20130327-20130331
  • [学会発表] より有用な白金制がん剤を求めて2012

    • 著者名/発表者名
      米田誠治
    • 学会等名
      第43回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
    • 発表場所
      名古屋市
    • 年月日
      20121110-20121111
  • [学会発表] In vivo 制がん活性を有するアゾラト架橋白金(II)二核錯体の創薬研究2012

    • 著者名/発表者名
      米田誠治,植村雅子,吉川祐子,千熊正彦,矢守隆夫
    • 学会等名
      錯体化学会第62回討論会
    • 発表場所
      富山市
    • 年月日
      20120921-20120923
  • [学会発表] Synthesis, biological evaluation and DNA interaction of the series of antitumor azolato-bridged dinuclear platinum(II) complexes2012

    • 著者名/発表者名
      Komeda, S.; Uemura, M.; Yoshikawa, Y. Chikuma, M.; Yamori, T.
    • 学会等名
      11th European Biological Inorganic Chemistry Conference
    • 発表場所
      スペイン グラナダ市
    • 年月日
      20120912-20120916
  • [学会発表] A circular dichroism study on the activity of antitumor- active tetrazolato-bridged dinuclear Pt(II) complex derivatives to change secondary structure of DNA2012

    • 著者名/発表者名
      Uemura, M.; Chikuma, M.; Komeda, S.
    • 学会等名
      11th European Biological Inorganic Chemistry Conference
    • 発表場所
      スペイン グラナダ市
    • 年月日
      20120912-20120916
  • [学会発表] 制がん活性を有するテトラゾラト架橋白金(II)二核錯体によるDNAの濃度および時間依存的二次構造変化2012

    • 著者名/発表者名
      植村雅子,千熊正彦,米田誠治
    • 学会等名
      第6回バイオ関連化学シンポジウム
    • 発表場所
      札幌市
    • 年月日
      20120906-20120908
  • [学会発表] 新規テトラゾラト架橋白金(II)二核錯体の合成、細胞毒性およびDNA との 相互作用2012

    • 著者名/発表者名
      岡本直人,植村雅子,米山弘樹,春沢信哉,小西宏明,高木陽光,松崎健,米田誠治
    • 学会等名
      第3回メタロミクス研究フォーラム
    • 発表場所
      町田市
    • 年月日
      20120830-20120831
  • [学会発表] 次世代白金制がん剤の創薬研究2012

    • 著者名/発表者名
      米田誠治
    • 学会等名
      第25回生物無機化学夏季セミナー
    • 発表場所
      郡上市
    • 年月日
      20120824-20120826
    • 招待講演
  • [学会発表] In vivo highly antitumor- active tetrazolato-bridged dinuclear platinum(II) complexes2012

    • 著者名/発表者名
      米田誠治, 植村雅子, 吉川祐子,千熊正彦,矢守隆夫
    • 学会等名
      第22回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
    • 発表場所
      金沢市
    • 年月日
      20120531-20120601
  • [学会発表] DNA Conformational Changes Induced by Antitumor Tetrazolato-Bridged Dinuclear Pt(II) Complexes2012

    • 著者名/発表者名
      植村雅子,藤澤豊,定金 豊,飯田靖彦,森井孫俊,千熊正彦,米田誠治
    • 学会等名
      第22回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
    • 発表場所
      金沢市
    • 年月日
      20120531-20120601
  • [備考] http://www.asahi-net.or.jp/~ij4s-kmd/index.html

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公開日: 2014-07-24  

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