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2012 年度 実施状況報告書

アレルギー性疾患発症における時計遺伝子の機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 24590088
研究種目

基盤研究(C)

研究機関自治医科大学

研究代表者

柏田 正樹  自治医科大学, 医学部, 准教授 (20270639)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード時計遺伝子 / アレルギー / Th2
研究概要

本研究では、未だ不明な点が多いアレルギー性疾患の発症と概日リズムの関係について注目し、時計遺伝子によるアレルギー発症制御の分子機構を明らかにすることを目的としている 。これまで申請者らは時計遺伝子の一つ、NFIL3の各種免疫細胞の分化や機能発現における役割を、NFIL3欠損(KO)マウスを用いて明らかにしてきた。今年度は、代表的なアレルギー疾患モデルである、マウスの気道炎症モデルを用い、NFIL3の発現の有無が気道炎症の発症と病態にどのような影響を与えるか検討した。
NFIL3 KOマウスでは、Th2細胞におけるIL-13、IL-5の産生が亢進しており、NFIL3がアレルギー発症あるいはその症状の悪化に関与していると仮定した。常法により卵白アルブミン(OVA)とAlumを腹腔内投与し、気道感作を行った。感作マウスについて野生型(WT)マウスとの比較により、以下のことを明らかにした。即ちNFIL3 KOマウスでは、1) 気管支肺胞洗浄液(BALF)中の好酸球数の上昇、2) BALF中のTh2サイトカイン濃度やケモカイン濃度の上昇、3) 杯細胞過形成、4)気道粘液分泌量の上昇などが観察された。
以上の結果から、時計遺伝子NFIL3がアレルギー疾患の発症あるいは症状の悪化に関与していることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

気道炎症モデルを用いることにより、時計遺伝子NFIL3が気道炎症の発症と病態に関わっていることを明らかにできた。免疫細胞の中のどの細胞が実際に病態に関与するのかを明らかにするために、NFIL3を欠損するOVA特異的TCRトランスジェニックマウス(NFIL3 KO/OT-II)や肥満細胞欠損マウス(NFIL3 KO/KitW-sh/W-sh)を作成し、移入実験を予定していたが、現在のところ実験に供するための十分なコロニーを確保できていない。そのため移植実験は25年度以降に持ち越される。

今後の研究の推進方策

25年度は、気道炎症モデルを用いて、発症に関わるNFIL3 欠損細胞を特定することを目標とする。モデルマウスとしてNFIL3 KO/OT-IIやNFIL3 KO/KitW-sh/W-shの作成を急ぐ。またこれまでTh2におけるNFIL3の関与について重点的に検討してきたが、同様にTh2タイプの炎症に関与する肥満細胞の活性化におけるNFIL3の役割の解析に重点を移していく。即ちこれまで同様、NFIL3 KOマウスを用いたin vivoの実験が中心となるが、同時に骨髄由来肥満細胞培養法などを用いるin vitroの実験も行う。

次年度の研究費の使用計画

解析の中心となるフローサイトメトリーや培養に使用する抗体やサイトカイン、各種試薬や器具の購入、マウスの購入と維持費等、また国内外の学会発表、出席にかかる費用に使用する。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] A requirement for SOCS-1 and SOCS-3 phosphorylation in Bcr-Abl-induced tumorigenesis2012

    • 著者名/発表者名
      Xiaoxue Qiu, Guijie Guo, Ke Chen, Masaki Kashiwada, Brian Druker, Paul Rothman and Jilong Chen
    • 雑誌名

      Neoplasia

      巻: 14 ページ: 547-558

    • DOI

      10.1596/neo.12230

    • 査読あり
  • [学会発表] サイトカイン誘導性転写因子NFIL3/E4BP4によるTh2反応制御2013

    • 著者名/発表者名
      柏田正樹、Suzanne Cassel, John Colgan, Paul Rothman
    • 学会等名
      日本薬学会第133年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      20130327-20130330
  • [学会発表] NFIL3 deficient mice develop severe innate immune mediated spontaneous colitis2012

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi, T., Russo, S., Matsuoka, K. Nochi, T., Borst, L.B., Garcia, J.V., Rothman, P.B., Kashiwada, M. and Plevy, S.E.
    • 学会等名
      Digestive Disease Week (DDW) 2012
    • 発表場所
      San Diego Convention Center (San Diego)
    • 年月日
      20120519-20120522
  • [学会発表] Lineage-specific regulation of natural killer cell development and function by the transcription factor NFIL3/E4BP42012

    • 著者名/発表者名
      Kashiwada, M., Heusel, J.W. and Rothman, P.B.
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Laboratory Meeting; Gene Expression and Signaling in the Immune System
    • 発表場所
      Cold Spring Harbor Laboratory (New York)
    • 年月日
      20120424-20120428

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公開日: 2014-07-24  

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