| 研究課題/領域番号 |
24590110
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
久保原 禅 群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (00221937)
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| 研究分担者 |
小島 至 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (60143492)
大島 吉輝 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00111302)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 細胞性粘菌 / DIF / がん / 糖尿病 / 免疫 / トリパノソーマ |
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| 研究概要 |
細胞性粘菌Dictyostelium discoideum（以後「粘菌」）は、単純な生活環を有する土壌微生物で、発生過程の最後に胞子と柄からなる子実体を形成する。DIF-1は、粘菌の柄細胞分化誘導因子として同定された物質だが、我々はDIF-1とその誘導体が複数の薬理活性を有することを発見し、DIFをリード化合物とした抗がん剤、糖尿病治療薬などの開発を進めている。平成２４年度の本研究において、以下を実施した。
１．がん細胞におけるDIFの作用機序については、断片的な解析が行われてきたが、DIFの細胞内での挙動は不明であった。そこで、我々は、蛍光発色体BODIPYを結合したDIF誘導体「BODIPY-DIF-3」を合成し、その生物活性と細胞内局在を解析した。その結果、BODIPY-DIF-3は、他のDIF誘導体と同様にHeLa細胞の増殖を強力に阻害すること、また、ミトコンドリアに局在し、ミトコンドリア機能を阻害すること等を見出した。
２．マウス骨肉腫細胞LM8は、リゾフォスファチヂン酸（LPA）に対する遊走能を有しているため、ボイデンチャンバーなどを利用してin vitro遊走（浸潤・転移）実験が可能である。この系を利用して、LPAによるLM8細胞の遊走を阻害するDIF誘導体のスクリーニングを行った結果、いくつかのDIF誘導体がLM8細胞の遊走を強力に阻害することを見出した。
３．Trypanosoma cruziは、南米シャーガス病を引き起こす寄生性原虫である。我々は、簡便なin vitro培養系を利用して、T. cruziのホストへの感染とホスト内での増殖に対するDIF誘導体の効果を検討した。その結果、いくつかのDIF誘導体がそれらT. cruzi活性を強力に阻害することを見出した。さらに、ある種のDIF誘導体がマウス血液中のT. cruzi数を有意に減少させることも見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
この１年間で、DIF誘導体の有するいくつかの薬理作用について、予定通りの解析を行うことができた。即ち、いくつかの有望なDIF誘導体を提示すること、並びに、それらの作用機序解析も進めることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後も以下を継続する。
１．各種DIF誘導体は、複数の薬理活性（抗腫瘍活性、糖代謝促進活性、免疫制御活性、抗トリパノソーマ活性など）を有するが、側鎖修飾によって、それぞれの薬理活性を相当程度に分離できる。そこで、それぞれの薬理作用について、in vitro細胞培養系を利用して、DIFの作用機序の解析を進める。
２．これまでの成果を参考に、より有効なDIF誘導体をデザイン・合成し、in vitroでの薬効を検討する。
３．各種モデル動物を用いて、DIF誘導体の薬効と毒性を検討する。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
該当なし
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